[发明专利]阿特比灵C以及其中间体化合物的合成方法

说明书

本发明是关于一种阿特比灵C(Artepillin C，ARC)的合成方法以及一种可供制备阿特比灵C(Artepillin C)的中间体化合物的合成方法，其中阿特比灵C的结构式如下式(IV)所示，以及所述中间体化合物如下式(II)所示。所述合成方法包含以下步骤：第一反应步骤：在碱起始剂的存在下，将如式I所示的化合物A与3,3‑二甲基丙烯溴混合进行反应，经过第一反应时间后终止反应，生成如式II所示的阿特比灵C中间体；第二反应步骤：将所述阿特比灵C中间体溶于醇类水溶液中，再与碱金属盐类混合进行反应，经过第二反应时间后生成阿特比灵C(Artepillin C)。

技术领域

本发明涉及药物的制备方法，特别是关于阿特比灵C(Artepillin C)的合成方法、以及其中间体的合成方法。

背景技术

蜂胶具有抗氧化、抗癌等多种功效，目前已有许多研究与论文发现或证实，蜂胶可有效缩小肿瘤、杀死癌细胞、抑制恶性肿瘤增大和转移、减轻化疗不良反应、提高抗癌免疫力，及改善纤维化等效果，这是因为蜂胶中含有类黄酮、阿特比灵C(Artepillin C)、酵素及有机酸等成分，具有抑制及杀灭不良癌细胞作用的功能。

阿特比灵C(Artepillin C)为巴西蜂胶特有的活性成分。近年来，在蜂胶的研究中说明了阿特比灵C在癌细胞及神经修复的作用，其不仅具有抑制癌细胞增生、爬行及促进癌细胞凋亡的作用，也具有抗氧化及帮助神经突触生长的作用，因阿特比灵C对于癌症医学及神经再生领域被认为是未来发展成药的候选成分。

从巴西蜂胶中萃取阿特比灵C的方法已发展多年，例如欧洲专利EP0976399B1，是将浸泡粉碎蜂胶块的乙醇，甘油和/或水的步骤中得到可用的蜂胶萃取物，再用阴离子交换树脂处理萃取物中的类黄酮类与阿特比灵C成分；然而，此方法的有机溶剂处理去除蜂胶中蜡质成分的过程，会造成阿特比灵C与类黄酮成分的严重损失。另外，中国申请专利CN1108057A则是将蜂胶置于甘油中浸泡、加热、搅拌并进行热过滤，制备出一种水溶性蜂胶，但所述方法并无法去除蜂胶中蜡质成分，且助溶剂会大大地降低蜂胶中的阿特比灵C与类黄酮成分的纯度，无法有效发挥蜂胶的机能功效，可知习知但利用萃取获得阿特比灵C的方法皆存在纯度无法提升的问题。再者，随着巴西蜂胶的出口量逐年下降，利用萃取从巴西蜂胶中获得Artepillin C的作法的难度也随之提升。

因此，业界开始透过全合成的方式制备蜂胶中活性成分阿特比灵C，藉以克服纯度不足以及蜂胶原料逐年下降的问题，也更易于品质管控。然而，现行合成阿特比灵C制程具有起始剂价格高昂、反应溶剂毒性高、步骤繁琐、以及反应耗时且最终产率低等问题，仅适用于毫克层级的量，难以大量生产并应用于商业销售。

因此，各界莫不亟待能够开发出一种新的合成方法，能够克服上述问题，并且能够有利于大量生产。

发明内容

因而，有鉴于此，本发明人乃对于上述习用技术的问题点潜心检讨各种可能的解决方案，经由大量的分析试验研究后，进而发现一种新颖的阿特比灵C(Artepillin C)的合成方法，可以有效地解决案有技术存在的问题和缺点，不但简化了合成步骤，更能够大量生产应用于商业销售之中。

意即，本发明的目的在于提供一种阿特比灵C(Artepillin C，ARC)的合成方法，其系包含以下步骤：第一反应步骤：在碱起始剂的存在下，将如式I所示的化合物A与3,3-二甲基丙烯溴混合进行反应，经过第一反应时间后终止反应，生成第一反应产物，所述第一反应产物包含有如式II所示的阿特比灵C中间体；

在式I及式II中，R为C_1-6烷基；

第二反应步骤：将所述阿特比灵C中间体溶于醇类水溶液中，再与碱金属盐类混合进行反应，经过第二反应时间后生成第二反应产物，所述第二反应产物包含有如式IV所示的阿特比灵C；

其中