[发明专利]一种高选择性5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法

说明书

本发明提供一种高选择性制备5‑溴‑2‑氯苯甲酸的新方法，具体涉及一种以二溴代胺基硅胶为溴代试剂、三氟甲磺酸铁为催化、卤代烃为溶剂的5‑溴‑2‑氯苯甲酸的高选择性制备方法。该新方法二溴代胺基硅胶可实现循环利用，6次回收率达98％。工艺环境友好、操作简便、EHS风险低、产品收率高(≥95％)、质量好(≥99.8％)，是适合于工业化生产的工艺，大大地降低了5‑溴‑2‑氯苯甲酸的生产成本，并显著降低了生产过程对环境的污染和对资源的消耗。

技术领域

本发明属于有机合成化学技术领域，涉及一种高选择性5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法。更具体地说，本发明涉及一种以溴代胺基硅胶为溴代试剂，三氟甲磺酸铁为催化剂高区域选择性制备5-溴-2-氯苯甲酸的方法。

背景技术

5-溴-2-氯苯甲酸是一类重要的医药化工原料，可用于合成钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂类糖尿病治疗药物，如达格列净、恩格列净、埃格列净等。SGLT-2抑制剂通过选择性地抑制SGLT-2，减少近端肾小管葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄来降低血糖浓度。这种独特的非胰岛素依赖型的作用机制，可以促进体内葡萄糖的“逃逸”，改善禁食和餐后高血糖状况，而不引起体重增加、低血糖症或液体潴留等副作用。所以，SGLT-2 近几年已成为治疗糖尿病的新兴靶点，针对该靶点的治疗药物具有巨大的市场前景。自2013年首个SGLT-2类药物卡格列净上市以来，针对该靶点的药物全球销售额保持强劲的增长势头。据EvaluatePharma预测，到2022 年，针对SGLT-2靶点的药物将凭借132.6亿美元的全球销售额，跻身成为第三大糖尿病治疗药物

5-溴-2-氯苯甲酸作为合成SGLT-2抑制剂类药物通用的前端原料，也有着巨大的市场需求，其合成方法也已有多项现有公开技术。

专利CN2013107242045中公开了以浓硫酸为溶剂和催化剂，溴代丁二酰亚胺(NBS)为溴代试剂，2-氯苯甲酸为原料制备5-溴-2-氯苯甲酸的方法。该方法中溴代的区域选择性较差，副产物3-溴-2-氯苯甲酸的含量较大，5-溴-2-氯苯甲酸的纯度仅99.2％，收率为80.8％，且反应产生大量的废酸，环境污染严重。

专利CN2004100572473中公开了通过5-溴-2-氯三氟甲基苯水解制备 5-溴-2-氯苯甲酸的技术，但该方法中的原料5-溴-2-氯三氟甲基苯价格昂贵，收率低(75.6％)，不具备成本优势，且产品质量差，纯度只有99％。

专利CN2016100977449中公开了以2-氯三氯甲苯为原料合成5-溴-2- 氯苯甲酸的方法。该方法中以溴素、NBS、二溴海因和氢溴酸为溴代试剂，铁盐为催化剂，先进行溴代反应，再经水解反应得目标产物。虽然该制备方法收率较高(95％)，但产品纯度只有80％-92％，大大增加了后续SGLT-2 抑制剂类药物合成的质量风险。且该技术使用了大量强腐蚀性氢溴酸和溴素，环境污染严重。

专利CN2017112395250中公开了以2-氯苯甲酸为原料，在水和乙酸溶剂体系中，以溴化钠和高碘酸为溴代试剂，合成得到5-溴-2-氯苯甲酸，收率不足90％，副产物3-溴-2-氯苯甲酸也含量较大，溴代区域选择性较差，产业化过程中高碘酸安全风险高。

专利CN2018100791133中公开了以水杨酸为原料，先后经过溴代、氯代反应制得5-溴-2-氯苯甲酸。该技术方案中溴代反应采用氧化溴代体系，即采用溴化物和强氧化剂组合的方法进行溴代，氯代反应采用三氯化硼、三氯化磷、四氯化硅等试剂。其溴代和氯代试剂均不友好，且反应路线较长。

专利CN2019101993688中公开了一种高选择性合成5-溴-2-氯苯甲酸的方法，该方法仍然以浓硫酸和NBS为溴代体系，通过还原性的硫盐提高溴代的区域选择性，但工艺过程废盐排放量大。