[发明专利]一种酯酶响应纳米药物及其制备方法与应用

说明书

本发明属于纳米药物领域，涉及一种酯酶响应纳米药物及其制备方法与应用。两亲性分子，其是由多肽分子C端的羧基与药物的羟基形成酯键而制成的。所述多肽分子为环状抗血管生成肽VGB，所述药物为冬凌草甲素ORI。两亲性分子在中性条件下，可在水相溶液中自组装成纳米药物。该纳米药物能够在肿瘤部位经酶特异酶解释放VGB和ORI。本发明提供的纳米药物制备方法简单，自组装过程中不生成共价健，没有逆反应，生物相容性好，毒副作用低，具有酯酶响应性，在制备纳米药物应用于抗肿瘤中具有较高的应用价值和广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于纳米药物领域，涉及一种酯酶响应纳米药物及其制备方法与应用。

背景技术

分子自组装是制备纳米材料的重要手段之一。分子自组装作为一种新型的“自下向上”策略，是对传统“自上向上”策略的一种补充。一般来说，分子的自组装可以简单地定义为分子自发聚集成有序排列的纳米结构，这些结构通常是由离子键、疏水相互作用、范德华相互作用和氢键等非共价键共同驱动。分子有序排列的过程一旦开始，将自动进行到某个终点，尽管自组装中涉及的非共价相互作用的能量比共价键低得多，但它足以产生高度组织化和稳定的纳米结构。利用自组装技术制备纳米药物具有尺寸可控，分散性好；纯度高，产物较稳定，不易发生团聚现象；操作仪器简单，不产生共价键，没有复杂的化学反应等优势。

在自组装材料中，多肽作为生物材料是最具有吸引力的选择之一，其主要原因是：多肽通常利用传统的固相合成方法合成，制备方法简单，并且允许在合成时对分子水平进行序列特异修饰；通过对多肽自组装构筑单元的设计可以设计出复杂多变、多功能和特定的超分子结构。一类以疏水尾亲水头结构为特征的两亲性分子得到了快速的发展。这类分子以疏水-疏水相互作用力为主要驱动力，在中性条件下，可在水相溶液中进行自组装，形成特定的纳米结构，在抗肿瘤等多个领域具有广泛的应用价值。

恶性肿瘤是一种由多种诱因共同作用引起的，严重威胁人类健康的常见病，占所有疾病死亡率的第二位。其中，食管鳞状细胞癌(ESCC)是一种高度恶性的消化道肿瘤，最新全球癌症统计鳞状细胞癌的发病率为3.2％，死亡率为5.3％。目前，手术治疗仍是临床上首选的治疗方法。但食管鳞状细胞癌预后较差，有复发的风险，其中手术后残留的肿瘤细胞和新生的血管是导致原位复发和远端转移的重要原因之一。残余的肿瘤细胞会分泌大量的促血管新生因子如血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和转化生长因子-β(TGF-β)等，促进局部血管的新生，新生的血管除了提供肿瘤细胞所需的营养物质，还会将循环肿瘤细胞运送到身体的其他部位，只要条件适宜，就会形成新的转移灶，导致远端转移的发生。化疗是临床推荐食管鳞状细胞癌术后复发的治疗策略之一。然而，传统化疗药物靶向性差，毒副作用不容忽视，难以达到满意的治疗效果。

因此，在抑制肿瘤组织局部血管生成的同时，发挥化疗药物的作用有望达到协同增强抑制食管癌术后复发的治疗效果。利用这一策略，设计和开发一种同时具有这两项功能的纳米药物为治疗食管癌术后复发提供一种新思路。

发明内容

本发明提供一种纳米药物，能够在肿瘤部位经酶特异酶解释放，安全高效、适用范围广泛，具有较高医学应用价值。

本发明首先提供一种两亲性分子，是由多肽分子C端的羧基与药物的羟基形成酯键而制成的。

具体地，所述多肽分子为环状抗血管生成肽VGB，其氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。

具体地，所述药物为冬凌草甲素ORI。

具体地，所述两亲性分子的结构式如下：

本发明还提供上述两亲性分子的制备方法，包括：

1)将环状抗血管生成肽VGB、2,4,6-三氯苯甲酰氯、4-二甲氨基吡啶、三乙胺溶于二甲基甲酰胺中，避光反应，得到均相溶液；