[发明专利]成纤维细胞生长因子受体抑制剂的用途

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及成纤维细胞生长因子受体抑制剂的用途，具体涉及用于治疗胆管癌疾病的通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐、异构体，包含其的药物组合物，使用其治疗胆管癌疾病的方法，其用于治疗胆管癌疾病的用途，及其在制备治疗哺乳动物胆管癌疾病的药物中的用途。所述通式中的各个变量如说明书中所定义。研究表明，通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体对于胆管癌具有显著的治疗作用，具有非常大的临床应用潜力。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及用于治疗胆管癌疾病的成纤维细胞生长因子受体抑制剂及其药学上可接受的盐、异构体，包含其的药物组合物，使用其治疗胆管癌疾病的方法，其用于治疗胆管癌疾病的用途，及其在制备治疗哺乳动物胆管癌疾病的药物中的用途。

背景技术

胆管癌(cholangiocarcinoma，CCA)是一种异质性强的恶性肿瘤，其发生位置遍布于毛细胆管到胆总管，可起源于胆道系统的任何部位。根据解剖部位，胆管癌可分为肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA)、肝门部胆管癌(perihilarcholangiocarcinoma，pCCA)和远端胆管癌(distal cholangiocarcinoma，dCCA)，它们有特殊的相似之处，但也有肿瘤间和肿瘤内部的差异，这些差异会影响肿瘤的病理机制和预后。

CCA目前的治疗手段少，疗效较差，存活率低。由于CCA患者早期无明显临床症状，确诊时，其常常已经发生转移。晚期诊断会影响患者选择有效的治疗方式，考虑到CCA对化疗有显著的抵抗性，一般有效的治疗方法是手术切除和/或肝移植，化疗仅作为姑息治疗。目前，对于CCA，手术完整切除病灶是其唯一有效的治疗方法。传统上，因为局部肿瘤的浸润、腹膜或远处转移、缺乏胆道重建方案及预测术后残余肝脏不足等，只有不到1/3的患者在诊断时有可切除的机会。总体来讲，手术切除后5年存活率低，iCCA为22％～44％，pCCA为11％～41％，dCCA为27％～37％。肝移植因为有肿瘤快速复发和较低的存活率(10％～25％)，因此对于不能手术切除的CCA患者，历来不推荐肝移植。对于不能行手术切除或出现转移的CCA患者，系统的化疗是主要的姑息疗法。

吉西他滨和顺铂联合治疗与单独使用吉西他滨相比性价比更高。尽管与单一药物治疗相比，联合治疗可以改善患者的肿瘤无进展生存期和总生存期，但是在已转移的CCA，其中位生存期仍然只是接近1年。

近年来，越来越多的证据表明成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growthfactor receptor，FGFR)是某些癌症的驱动基因，并且以“细胞自治”的方式维持肿瘤细胞的恶性特征，通过诱导促有丝分裂和生存信号、促进肿瘤细胞侵袭转移、促进上皮间质转化、促进血管生成、参与肿瘤复发耐药作用，作为癌基因参与肿瘤发生发展进程的多重步骤。

WO2018040885A1公开了一类pan-FGFR抑制剂，此类化合物对pan-FGFR有很好的抑制活性，可用来治疗pan-FGFR介导的癌症。

FGFR变异在胆管癌中较常见，特别是FGFR2融合，大约13％～14％的肝内胆管癌可检测到FGFR基因融合，且融合基因可引起非配体依赖的酪氨酸激酶激活并活化下游信号通路。抑制FGFR，可以通过抑制肿瘤的增殖、上皮间质转化、血管生成等，从而抑制/杀死胆管癌细胞。

目前，尽管部分FGFR抑制剂在临床前实验和临床试验中证明对FGFR变异的胆管癌有一定效果，但对胆管癌的疗效仍有较大的提升空间，具有巨大的未满足的临床需求。

发明内容

1.发明概述

本发明研究了如下通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体在癌症领域的新用途。研究发现，通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体对于胆管癌具有治疗作用。因此，本发明的目的是，提供通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体在治疗胆管癌方面的新用途。