[发明专利]一种用于靶向心肌抗纤维化治疗的载尼洛替尼心脏微针贴片及其制备方法

说明书

本发明公开了一种用于靶向心肌给药、治疗心肌纤维化的载尼洛替尼心脏微针贴片及其制备方法；该方法使用具有天然生物相容性和生物可降解性GelMA水凝胶，负载抗纤维化药物尼洛替尼，经紫外光交联固化制备载药微针贴片；该微针贴片在固化过程中自然形成贴合心脏表面的弧度，并具有良好的力学性能和药物释放性能，贴附于心外膜表面，不仅可以靶向心肌释放药物，以安全剂量发挥药效，并且可以给予心脏机械支持，防止心脏破裂，预防心肌梗死后左室重构，改善心功能；这种载药心脏微针贴片可同时具有药理学和力学治疗作用，对于治疗心肌梗死后心脏过度纤维化、预防心室重构、改善心功能有良好的前景，并且具有靶向性高、安全性高的优点。

技术领域

本发明涉及生物医用材料及心肌梗死后组织修复领域，具体涉及的是一种用于靶向心肌抗纤维化治疗的载尼洛替尼心脏微针贴片及其制备方法，及其在抑制心肌纤维化、预防心室重构、改善心功能中的应用。

背景技术

急性心肌梗死是我国致死致残的重要疾病之一，随着急诊介入的普及，心梗急性期死亡率显著下降，但心梗后遗留的心功能不全严重影响患者的生活质量和寿命。心梗后心力衰竭在病理上表现为心室重构，组织学上呈现出心肌肥大、凋亡和心肌纤维化。近年来越来越多的临床和基础研究发现，心肌梗死后的组织修复进程存在终止异常，成纤维细胞的持续活化可能是重要的病因。动物实验证明，在心梗后疤痕成熟期予以不同形式的抗纤维化治疗可以有效改善心室重构，保护心功能。遗憾的是目前临床广泛使用的ACEI/ARB、β受体阻滞剂等仅能间接或部分抑制纤维化。而抗纤维化药物酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼全身给药难以避免出现多器官毒性，未能在临床推广。因此开发一种更安全的给药策略具有显著的优越性。

微针阵列是一种新兴的高效、安全、便捷的给药技术，通过仅有几百微米的微针穿破屏障，对组织损伤较小。GelMA是天然水凝胶明胶经甲基丙烯酸酐修饰的衍生物，经过交联形成的三维网状结构可以为生物分子的高效负载和释放提供平台。GelMA具有良好的生物相容性和生物可降解性，在插入组织后能够吸收组织间液并发生溶胀、降解，从而释放药物分子。通过调节交联度、浓度等可获得缓慢而均匀的药物释放曲线，以提供药物的长时间缓慢释放。并且微针贴片具有一定的抗压和抗拉能力，可以给予损伤组织以机械支持，防止心脏破裂。

发明内容

发明目的：本发明提供了一种用于靶向心肌抗纤维化治疗的载尼洛替尼心脏微针贴片及其制备方法，所述载药微针贴片可给予心脏机械支持，并靶向心肌释放抗纤维化药物尼洛替尼，提供了一种更加安全、高效的给药策略。

在本发明通过GelMA水凝胶负载抗纤维化药物尼洛替尼，紫外交联固化构建得到一种用于靶向心肌抗纤维化治疗的载尼洛替尼心脏微针贴片，该贴片在干燥过程中自然形成贴合心脏表面的弧度，予以梗死区以机械支持，防止心脏破裂，并靶向心肌抗纤维化治疗，以安全剂量达到治疗效果，有效改善心室重构，保护心功能。

技术方案：为达到上述发明目的，本发明采用的一个技术方案是：

一种用于靶向心肌抗纤维化治疗的载尼洛替尼心脏微针贴片的制备方法，包括以下步骤：

步骤一，GelMA的制备：

(1)将A型猪皮明胶加入PBS溶液(磷酸盐缓冲溶液)中，并不断搅拌至完全溶解，逐渐加入甲基丙烯酐进行搅拌，待溶液呈乳白色；

(2)向步骤(1)制备得到的溶液中继续添加PBS溶液继续搅拌，终止反应，溶液重新变为澄清淡黄色，置于透析管(截留分子量为12-14kDa)在45℃的超纯水中透析一周，去除残余盐和甲基丙烯酐。冻干1周后，获得多孔泡沫形式的GelMA，-20℃储存以备进一步使用。

步骤二，负载尼洛替尼的心脏微针贴片制备：将一定量的尼洛替尼、GelMA和光引发剂溶解于PBS溶液中，制备微针预聚物溶液，将微针预聚物溶液加入到微针模具中，通过离心将溶液填充到模板的空腔中，紫外固化、干燥并小心剥离，即可得到负载尼洛替尼的心脏微针贴片。