[发明专利]一种缓释型立他司特滴眼液及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一种缓释型立他司特滴眼液及其制备方法与应用。其药物组分包括立他司特和释药系统，还包括辅料和/或注射用水，所述的释药系统包括聚卡波菲AA‑1和泊洛沙姆，各组分的质量比为：立他司特:聚卡波菲AA‑1:泊洛沙姆＝1:0.08～1.6:0.02～0.2，立他司特的质量分数为0.5％～10％。本发明使用聚卡波菲AA‑1和泊洛沙姆作为黏附性聚合物释药系统，使药物在眼内的停留时间延长，药物在眼中的生物利用度提高，减少给药次数，提高患者依从性。本药物适用于干眼病患者。

技术领域

本发明涉及眼科药物领域，具体涉及一种缓释型立他司特滴眼液及其制备方法与应用。

背景技术

干眼症是由多种因素所导致的、以眼睛干涩为主要症状的泪液分泌障碍性眼病。干眼病患者若没有得到及时治疗，较严重者眼睛会出现红肿、充血、角质化、角膜上皮破皮而有丝状物黏附等症状，这种损伤日久可造成角结膜病变，并影响日后视力。引起干眼症的原因，总结起来可以归为四类，1)水液层泪腺分泌不足，2)油脂层分泌不足，3)黏蛋白层分泌不足，4)泪液过度蒸发、泪膜分布不均匀。随着电脑、手机等普及应用，空调和烟尘环境等因素，身体其他疾病导致以及长期配戴隐形眼镜等原因，我国干眼症的发病率正在逐渐增加。

人工泪液是临床上治疗干眼症的常用药物，临床上有不同剂型，分别具有不同的作用机制，共同的缺点是只能缓解干眼症状，且使用次数频繁，一般每天使用3～4次，1天不得超过6次，否则容易引起其他副作用。

立他司特(Lifitegrast)结构式如下：

立他司特是一种新的细胞间黏附因子抑制剂，与整合素淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1，一种在白细胞上发现的细胞表面蛋白)结合，阻止LFA-1与它的同源配体细胞间黏附因子-1(ICAM-1)相互作用(在干眼病中，眼表的压力会导致ICAM-1的过度表达。这导致T细胞向眼表的迁移增加，通过免疫突触的形成激活T细胞以及释放促炎性细胞因子，从而导致对眼组织的损害)。在干眼病中，ICAM-1可能在角膜和结膜组织中有表达。LFA-1/ICAM-1相互作用可促进免疫突触的形成，从而激活T细胞并迁移到目标组织。体外研究表明，立他司特可能抑制人T细胞系中T细胞对ICAM-1的黏附，并可能抑制人外周血单核细胞中炎性细胞因子的分泌。

诺华公司的立他司特滴眼液(规格5％)已于2016年7月被FDA批准上市，商品名为国内尚未上市。由于立他司特的水溶性好，其活性成分制备成滴眼液给药时，由于眼睑的眨动和泪液的分泌，数分钟可被稀释成低浓度药液，需要增加给药次数来提高治疗效果，因此普通的立他司特滴眼液，临床用量用法需要频繁给药，同时多次给药所带来的眼部局部药物浓度的波动都会对干眼症的治疗效果产生影响，造成整个治疗时间的延长，同时每天多次给药很容易造成患者的用药遗漏，临床依从性较差。

发明内容

本发明的目的是提供一种缓释型立他司特滴眼液及其制备方法，用其主药立他司特制作成适当剂型，既方便临床使用，又能够保留立他司特的药效，其可用于干眼症的治疗。

本发明的技术方案：一种缓释型立他司特滴眼液，包括立他司特和释药系统、辅料以及注射用水；其中，释药系统包括聚卡波菲AA-1和泊洛沙姆，各组分的质量比为，立他司特:聚卡波菲AA-1:泊洛沙姆＝1:0.08～1.6:0.02～0.2；立他司特的质量分数为0.5％～10％。

其中，所述辅料含抑菌剂、增稠剂、抗氧剂、渗透压调节剂、金属螯合剂和pH调节剂等。

其中，所述抑菌剂为硫柳汞、季铵盐类、杜米芬、洗必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类、三梨酸、苯酚、甲酚中的一种或多种任意组合；抑菌剂与立他司特的质量比为立他司特：抑菌剂＝1:0.001～0.05。

其中，所述增稠剂为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、卡波姆、硫酸软骨素中的一种或多种任意组合；增稠剂与立他司特的质量比为立他司特:增稠剂＝1:0.06～1.2。