[发明专利]结合α-生育酚琥珀酸酯的二硫化钼纳米片及制备方法和应用

说明书

本发明公开了结合α‑生育酚琥珀酸酯的二硫化钼纳米片及制备方法和应用，属于生物医学领域。本发明通过水热法合成可生物降解的二维二硫化钼纳米片，再用EDC化学方法将靶向配体叶酸和抗癌药物α‑生育酚琥珀酸酯分别与聚乙二醇硫辛酸偶联，最后将硫辛酸‑聚乙二醇‑叶酸和硫辛酸‑聚乙二醇‑生育酚琥珀酸酯的功能性PEG链通过二硫键修饰到MoS₂纳米片上制备得到了结合聚乙二醇化的α‑生育酚琥珀酸酯和聚乙二醇化的叶酸的二维二硫化钼纳米片。本发明制备二维二硫化钼纳米片具有良好的生物降解性、高PCE、良好的光热稳定性、良好的生物相容性、特异性靶向性、选择性抗癌活性和增强肿瘤聚集性，可用于靶向多模态成像和肿瘤治疗。

技术领域

本发明涉及生物医学领域，特别是涉及结合α-生育酚琥珀酸酯的二硫化钼纳米片及制备方法和应用。

背景技术

近年来，纳米药物被广泛开发使用，在纳米载体中装载共价连接的化疗药物取代传统的游离药物(如阿霉素、吉西他滨或紫杉醇)是一种常见的开发思路。纳米载体能够防止血液循环中的药物泄漏或提高靶向癌症的药物浓度，从而提高抗癌活性，减少全身副作用。但是在目前的研究中，尽管构建的纳米载体越来越复杂，这些纳米药物产品的临床转化成功率却仍然很低。因此，在临床治疗中，化疗通常与其他治疗手段(如基因/光热疗法、光/化学动力疗法)结合使用。其中光热疗法作为一种无创的肿瘤治疗方法，具有定位精确、疗效高、副作用小、时空可控性强等优点，可作为癌症晚期失去手术机会的体弱患者的替代治疗方案。

与其他策略相比，光热疗法和目前已获批准的化疗方案相结合，由于其独特的优势，是目前最有可能第一个实现临床转化的方法。现有研究报道了用光热疗法预处理肿瘤能够增加纳米药物的积累、渗透和分布，纳米载体也能够改善光热疗法的结果。然而，对于大多数光热增敏剂来说，由于其具有肿瘤聚集性不足和光热转换效率(PCE)较低等缺点，在进行临床实验时，实验者不得不增加注射剂量和/或使用过高的近红外(NIR)照射功率(1.0-3.0W/cm²)，以保证升温和肿瘤消融效果。根据美国国家标准协会(ANSI)制定的安全标准，此类近红外激光照射剂量明显高于皮肤的最大安全允许暴露量(MPE)(例如，808nm时为0.33W/cm²)。因此，有必要在临床试验前设计出新的纳米治疗平台，并对其有效性和安全性进行综合评估。

在临床转化方面，关键的问题是为靶向疾病选择合适的治疗药物和组合方案，而不是制备更加复杂的纳米材料。目前，2D纳米材料作为一种理想的光热剂，以其较高的光热转化效率、超大的比表面积、易于表面改性等优点在生物医学领域引起了广泛的关注。特别是具有优良生物相容性和生物降解性的2D二硫化钼(MoS₂)，有望被开发为前所未有的纳米载体，以结合其他功能性药物用于癌症治疗。维生素E衍生物α-生育酚琥珀酸酯(α-TOS)作为低副作用的化疗药物越来越受到重视，其通过诱导细胞凋亡对多种人类癌症具有良好的抗癌活性，同时对正常细胞无毒性。但是α-TOS的水溶性较差，极大地限制了其应用。

目前，对于大多数肿瘤的治疗，影像学定位后手术切除联合术后化疗是最佳选择。卵巢癌是最致命的妇科肿瘤之一，由于其缺乏特异性症状和准确的影像学诊断方法，70％的患者确诊时即为晚期。然而，晚期癌症患者由于巨大的手术风险常常不能再进行侵入性手术。因此，迫切需要开发出具有多模态成像、高效治疗、副作用轻微等优点的新型治疗策略和纳米载体，为失去手术机会的晚期卵巢癌患者提供新的治疗方式。

发明内容

本发明的目的是提供一种由聚乙二醇化的α-生育酚琥珀酸酯和聚乙二醇化的叶酸修饰的二维二硫化钼纳米片，以解决上述现有技术存在的问题，提供一种具有良好的生物降解性、高PCE、良好的光热稳定性、良好的生物相容性、特异性靶向性、选择性抗癌活性和增强肿瘤聚集性，可用于靶向多模态成像和增强肿瘤治疗，副作用可忽略不计的纳米平台，为晚期卵巢癌患者的临床治疗提供新的工具。

为实现上述目的，本发明提供了如下方案：