[发明专利]3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法

说明书

本申请涉及化工制药的技术领域，尤其是涉及3’,5’‑二氯‑2,2,2‑三氟苯乙酮衍生物的合成方法，具体包括如下步骤：S1、将1‑溴‑3，5‑二氯‑4‑取代化合物通过格氏化试剂制备得到格氏试剂；S2、将格氏试剂与三氟乙酰基化合物进行反应，再经酸处理，得到3’,5’‑二氯‑2,2,2‑三氟苯乙酮衍生物。本申请中所用的技术方案反应条件温和，原料易得，产率较高，有助于节约企业的生产成本，适用于大规模生产。

技术领域

本申请涉及化工制药的技术领域，尤其是涉及3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法。

背景技术

3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物是一类重要的医药中间体，在4’位置上进行取代，可以使3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物具有不同的性质，对于调节药理性质和后续进一步修饰开发均具有重要的意义。

3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物一般通过3,5-二氯溴苯为原料进行制备，通过强碱在-78～70℃深冷条件下，拔出溴原子，再与有机氟试剂进行反应，将溴原子替代为三氟乙酰基团。

在上述反应过程中，需要强碱参与反应，且反应整体需要在深冷条件下进行，能耗消耗大，在进行放大生产时，对设备的要求较高，经济效应差，不适用于工业化生产。

发明内容

为了降低3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的工业化生产成本，本申请提供3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法。

本申请提供的3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法，采用如下的技术方案：

3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法，包括如下步骤：

S1、将化合物I通过格氏化试剂制备得到化合物II；

S2、将化合物II与化合物III进行反应，再经酸处理，得到3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物；

化合物I如下所示：

所述化合物I中，R1选用NH²、Cl、F中的任意一种；

化合物II如下所示：

化合物III如下所示：

其中R₂为Na⁺、Zn²⁺、Mg²⁺、Cu²⁺、Li⁺、K⁺、Ca²⁺、Ni²⁺中的一种，且n为R₂所带的正电荷数；R₃为Cl、Br、F、二甲氨基、二乙氨基、哌啶基、吗啉基或四氢吡咯剂中的一种。

在上述技术方案中，先通过格氏反应形成格氏试剂，再利用三氟乙酰胺、三氟乙酰氯或三氟乙酸盐与格氏试剂发生置换反应，进而高选择性地制备得到4’位上取代的3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物。在上述过程中，整体无需强碱，且反应条件较为温和，无需深冷条件即可完成该反应，后处理过程也较为容易，其中大部分多多余的杂质在水中溶解性好，在有机相中溶解性较差，因此可以较为容易地将原料和杂质分离，可以较好地降低生产成本。另外，R1选用氨基、氯或氟中的一种，具有较好的稳定性，在反应过程中基本不会参与反应，最终产物中杂质较少，且后续进一步修饰也可以顺利开展。

综上所述，采用上述技术方案对3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物，具有较高的产率、较低的成本和较为温和的反应条件，具有良好的经济效应，适用于大规模生产。

可选的，在步骤S1中，选用金属镁作为格氏化试剂，步骤S1具体如下：

S1-1、将金属镁分散于溶剂I中，得到混合体系I；

S1-2、称取化合物I溶解于溶剂II中，得到混合体系II；