[发明专利]一种脑靶向紫杉醇脂质体配体及其制备方法及应用

说明书

本发明提供两种脑靶向脂质体配体分子CHS‑SE‑GLUCHS‑SE‑MAN及其合成方法及其载药系统，采用具有上述配体分子的载药系统，兼具“跨BBB”和“靶向脑胶质瘤”双重功能，共修饰靶向脂质体可以靶向到脑组织，避免载药后对正常细胞的损伤。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种脑靶向脂质体配体及其制备方法以及应用。

背景技术

脑胶质瘤是由于大脑和脊髓胶质细胞癌变所产生的、最常见的原发性颅脑肿瘤，其治疗效果不理想，而且恶性脑胶质瘤患者的生存时间一般不超过1年。目前临床上脑胶质瘤治疗以手术为主，并结合放疗、化疗等措施综合治疗。然而手术因颅内禁区多难以彻底清除病灶，加之肿瘤浸润性生长，极易复发；放疗因剂量难以控制，易引起不可逆的颅内损伤及诱发继发性恶性肿瘤，使得化疗逐渐成为脑胶质瘤临床治疗的重要手段。目前临床可用于治疗脑胶质瘤的药物极其有限，而且开发治疗脑胶质瘤的新药常常以失败告终，其主要原因是药物难于跨越血脑屏障(blood brain barrier，BBB)进入大脑、药物入脑后分布无特异性，进而无法靶向于病变组织发挥疗效、多药耐药性等因素。因此寻找新的更加有效的抗肿瘤药物，让该药物能透过BBB，并转运至大脑病变组织，是当前治疗脑胶质瘤药物的开发迫切需要解决的关键问题。

紫杉醇(paclitaxel)是从中药红豆杉植物中分离得到的抗癌活性成分，具有独特的作用机理，能够阻止肿瘤细胞生长，是一种广谱的抗癌药。有研究证明，紫杉醇对体外培养的大鼠C6胶质瘤细胞具有明显的增殖抑制作用和杀伤作用，而且不易产生耐药性，是一种很有潜力的抗胶质瘤药物，然而，紫杉醇因毒副作用大、同样存在透血脑屏障(BBB)难及入脑后分布无特异性而不能应用，因此，非常有必要开发一种高效、低毒的治疗脑胶质瘤紫杉醇类药物的新方法。

发明内容

本发明提供一种脑靶向脂质体配体分子CHS-SE-GLU，结构如下：

本发明还提供一种脑靶向脂质体配体分子CHS-SE-MAN，结构如下：

本发明还提供上述两种一种脑靶向脂质体配体分子的合成方法，具体步骤包括：

(1)以胆固醇-癸二酸单烯酯(CHS-SE)为起始原料，在生物酶区域选择性催化下，与GLU上C6-OH酯化偶联，即得脑靶向脂质材料CHS-SE-GLU；

(2)以胆固醇-癸二酸单烯酯(CHS-SE)和α-甲基-D-甘露糖苷(Methylα -D-mannopyranoside，α-Manl-OMe)为原料，在生物酶区域选择性催化下，CHS-SE 与α-Manl-OMe上C6-OH酯化偶联，即得脑胶质瘤靶向脂质材料CHS-SE-MAN；

优选地，所述生物酶选自Novozym 435、Lipase NS、Lipozyme TL IM中的一种或其组合。

优选地，所述合成温度为20℃-60℃，更优选为室温。

与化学合成方法相比，本发明针对具有刚性或环结构的底物，优化生物酶做催化剂，使合成步骤大大简化，且反应条件温和，副产物少，纯化方法简便，所用试剂毒性小，目标产物总收率能达80％以上。

本发明还提供采用上述脑靶向脂质体配体分子制备的载药系统，所述载药系统，按照质量配比，HSPC：CHS：CHS-SE-GLU或CHS-SE-MAN：DSPG-Na的比例为 30-50：10-30：0.5-2：3-5。

本发明还提供采用上述两个脑靶向脂质体配体分子制备的载药系统，所述载药系统，按照质量配比，HSPC：CHS：CHS-SE-GLU和CHS-SE-MAN：DSPG-Na的比例为30-50：10-30：0.5-2：3-5。