[发明专利]一种氟马西尼的制备方法

说明书

本发明公开了一种氟马西尼的制备方法，属于药物合成领域。本发明的方法以5‑氟‑2‑硝基苯甲酸为原料，通过与肌氨酸酯缩合，然后还原的同时进行关环，得到7‑氟‑3,4‑二氢‑4‑甲基‑1H‑[1,4]苯并二氮卓‑2,5‑二酮；最后经过卤代及环加成反应得到氟马西尼。本发明所提供的氟马西尼关键中间体7‑氟‑3,4‑二氢‑4‑甲基‑1H‑[1,4]苯并二氮卓‑2,5‑二酮的合成新方法，采用了绿色合成工艺，还原硝基的同时进行分子内环合反应，与已知氟马西尼合成方法相比，无需使用强氧化剂、剧毒试剂(如氯甲酸乙酯)等，收率更高。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及的是一种氟马西尼的制备方法。

背景技术

氟马西尼(Flumazenil，FMZ)是苯二氮卓类药物(Benzodiazepines，BZDs)的特异性阻断剂，临床常用于BZDs的解毒、促醒以及诊断。此外，有研究表明，FMZ对乙醇中毒、阿尔茨海默症(Alzheimer's disease，AD)均有一定治疗效果。

氟马西尼的合成方法主要有以下a,b,c,d,e五个途径：

氟马西尼的合成路径a(见图1)：以2-氨基-5-氟苯甲酸、光气或氯甲酸酯类为起始原料，经缩合闭环得到6-氟靛红酸酐，再经肌氨酸缩合得到7-氟-3.4-二氢-4-甲基-2H-1,4-苯并二氮卓-2,5(1H)-二酮(以下简称7-氟二酮)，经三氯氧磷氯代，经异氰基乙酸乙酯缩合得到氟马西尼(J.Med.Chem.1993,36,1001-1006；Journal of Gannan NormalUniversity.2018,6,57-59)。

氟马西尼的合成路径b(见图2)：以2-氨基-5-氟苯甲酸、光气或氯甲酸酯类为起始原料，经缩合闭环得到6-氟靛红酸酐，再经肌氨酸缩合得到7-氟二酮，经与氯磷酸二乙酯反应获得亚胺磷酸盐，最后经异氰基乙酸乙酯缩合得氟马西尼(J.Med.Chem.1989,32(10),2282-2291；PCT/EP2010/065077；US2010/0130479A；Med.Chem.Lett.2013,23(3),821-826)。

氟马西尼的合成路径c(见图3)：以2-氨基-5-氟苯甲酸、光气或氯甲酸酯类为起始原料，经缩合闭环得到6-氟靛红酸酐，再经肌氨酸缩合得到7-氟二酮，经三氯氧磷氯代得亚胺氯化物，再经腈甲酰胺乙酸乙酯缩合，经醋酸脱二甲胺闭环得到氟马西尼(TetrahedronLetters.2003,44,2425–2428)。

氟马西尼的合成路径d(见图4)：以5-氟滇红为起始原料，经过氧酸氧化得到6-氟靛红酸酐，经肌氨酸缩合得7-氟二酮，再经三氯氧磷氯代得亚胺氯化物，最后与异氰基乙酸乙酯缩合反应得到目标产物氟马西尼(Chinese Journal of pharmaceuticals,1994,25(1),3-4)。

氟马西尼的合成路径e(见图5)：以4-甲基-5-咪唑甲酸酯、2-氟-5硝基苯甲酸酯为起始原料，经芳香亲核取代后，经Wohl–Ziegler反应进行溴代，经碱催化促使分子内亚甲基溴与酯环合形成七元环内酰胺，再经三氯化钛还原硝基，最后经亚硝酸钠、70％HF-吡啶将氨基重氮化后高温分解得到氟马西尼(Tetrahedron Letters.2009,50(52),7271-7273)。

上述氟马西尼的合成路径中，路径a，b，c，d均需要通过一定步骤获取反应中间体6-氟靛红酸酐。其中路径a，b，c均以邻氨基苯甲酸法制备该中间体，该步骤中用到的氯甲酸酯类化合物或光气均具剧毒，对水源、环境污染较大，且反应条件要求严苛，操作不当易使收率降低或反应失败。而路径d则采用靛红氧化法制备该中间体，此法常用三氧化铬或过氧酸，易使氟马西尼相关物质增加，影响疗效及安全性。

上述氟马西尼的合成路径e中，通过Wohl–Ziegler反应构建咪唑安定，此步骤常使用苯、四氯化碳等剧毒性非极性溶剂，对实验员、环境、终产物质量等均易产生毒害；且该路径繁琐，反应条件苛刻，经济效益低，不利于企业规模生产。