[发明专利]一种氟马西尼的制备方法

权利要求书

1.一种氟马西尼的制备方法，包括如下步骤：

（1）5-氟-2-硝基苯甲酸与肌氨酸酯或其盐发生缩合反应，得到N-（5-氟-2-硝基苯甲酰基）-N-甲基甘氨酸酯；

（2）所述N-（5-氟-2-硝基苯甲酰基）-N-甲基甘氨酸酯与供氢体在催化剂存在下发生还原关环反应，得到7-氟-3,4-二氢-4-甲基-1H-[1,4]苯并二氮卓-2,5-二酮；

步骤（2）中，所述供氢体为H₂或甲酸铵；

所述催化剂为雷尼镍、钯碳、铂碳和铑碳金属催化剂中的至少一种；

（3）所述7-氟-3,4-二氢-4-甲基-1H-[1,4]苯并二氮卓-2,5-二酮与氯代试剂发生氯代反应，得到2-氯-7-氟-3,4-二氢-4-甲基-5H-[1,4]苯并二氮卓-5-酮；

（4）所述2-氯-7-氟-3,4-二氢-4-甲基-5H-[1,4]苯并二氮卓-5-酮与异氰基乙酸乙酯发生缩合反应，即得到所述氟马西尼。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述肌氨酸酯为肌氨酸甲酯、肌氨酸乙酯、肌氨酸丙酯、肌氨酸异丙酯、肌氨酸环丙基酯或肌氨酸苄酯；

所述缩合反应为如下任一种：

a）所述缩合反应在缩合剂、缩合活化剂和碱存在的条件下进行；

所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐或O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐；

所述缩合活化剂为1-羟基苯并三唑；

所述碱为三乙胺和/或4-二甲氨基吡啶；

所述5-氟-2-硝基苯甲酸、肌氨酸酯或其盐、缩合剂、缩合活化剂和碱的摩尔比为1:1~1.2:1~1.2:1~1.2:1~2；

b）所述缩合反应为所述5-氟-2-硝基苯甲酸与氯代试剂反应后再与所述肌氨酸酯或其盐和碱进行反应；

所述氯代试剂为氯化亚砜、三氯化磷、草酰氯和三氯氧磷中的至少一种；

所述碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和4-二甲氨基吡啶中的至少一种；

所述5-氟-2-硝基苯甲酸、肌氨酸酯或其盐、氯代试剂和碱的摩尔比为:1:1.0~1.5:1.0~2.0:2.0~3.0。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述缩合反应在第一溶剂存在的条件下进行；

所述第一溶剂为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：a）中，所述缩合反应的温度为15~65℃，时间为12~24小时；

b）中，所述5-氟-2-硝基苯甲酸与氯代试剂反应的温度为25~79℃，时间为0.5~6.0小时；

与所述肌氨酸酯或其盐和碱进行反应的温度为0~25℃，时间为1~24小时。

5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，当所述供氢体为H₂时，所述还原关环反应所处环境压力为1~10 atm，反应温度为50℃~120℃，反应时间为4~12 h；

当所述供氢体为甲酸铵时，所述还原关环反应的条件为60~100℃回流10~72 h；

所述催化剂的用量为所述N-（5-氟-2-硝基苯甲酰基）-N-甲基甘氨酸酯质量的1%~15%。

6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述还原关环反应在第二溶剂存在的条件下进行；所述第二溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、甲醇、甲醇-水混合溶液和乙醇-水混合溶液中的任一种。