[发明专利]叔α-芳基环酮的制备方法

说明书

本发明提供了一种叔α‑芳基环酮的制备方法，该制备方法包括中间产物制备步骤和叔α‑芳基环酮制备步骤，且中间产物制备步骤包括依次加入2‑碘‑2‑环己烯酮、苯硼酸衍生物、碱、Pd催化剂和溶剂，并搅拌进行偶联反应得到具有生成的中间产物的反应液，叔α‑芳基环酮制备步骤包括模式一或模式二，其中模式一包括调节反应液pH，加入含有老黄酶和葡萄糖脱氢酶全细胞的冻干粉，使细胞重新悬浮分散后加入NADPH和葡萄糖反应，以及反应完毕后进行萃取、干燥，待抽滤脱溶后，再经硅胶柱层析得到叔α‑芳基环酮。本发明的叔α‑芳基环酮的制备方法可利用该化学‑酶法不对称催化得到含有手性中心的光学活性叔α‑芳基环酮，并具有很好的应用效果。

技术领域

本发明涉及化合物制备技术领域，特别涉及一种叔α-芳基环酮的制备方法。

背景技术

叔α-芳基环酮是药物、生物活性分子和天然产物中重要的结构单元，因其具有广泛的应用，而成为极具吸引力的合成对象。但是与它们广泛的应用相比，叔α-芳基环酮的合成手段却非常受限。

碳基化合物的不对称α-芳基化反应是合成光学活性α-芳基环酮最为有效的手段之一，但是该手段常常用于合成季α-芳基环酮。对于叔α-芳基化合物的合成，一方面由于叔α-芳基化合物含有酸性的α-H，在碱性环境下会发生消旋反应，因而使得该手段受限，并且现有文献报道中，也主要是通过动态动力学拆分和去对称化反应，在合成叔α-芳基环酮的同时构筑桥环骨架，以利用其刚性的双环结构有效地避免消旋化。另一方面，利用碳基化合物的不对称α-芳基化反应合成光学活性α-芳基环酮时，在芳基化取代基较少的酮底物时，也会发生多芳基化和羟醛缩合反应。而现有技术中也主要是利用弱碱性的烯醇化合物以有效防止多芳基化和羟醛缩合反应。

除了以上碳基化合物的不对称α-芳基化反应，目前利用Lewis酸辅助的酸催化剂对非手性烯醇化合物的不对称质子化反应也可实现α-苯基环酮的高效合成。同时，对苄基环丁烷的不对称环氧化和环氧化合物重排反应，亦实现了更具挑战性的叔α-芳基环戊酮的不对称合成。

但是目前以酮类化合物作为底物直接催化合成光学活性α-芳基环酮仍面临很大的局限。尽管利用过渡金属或有机催化剂对简单易得的非手性烯醇化合物的不对称氢化，被认为是合成手性酮最直接且最简单的方法，而且对于非环和环外烯酮的加氢研究也取得了不错的进展。

但是目前对于环内烯酮的研究还很少，特别是对于α-取代的底物至今还没有报道，而且无论在化学还是生物催化中，对于α-芳基环内烯酮的不对称加氢仍然是一个具有挑战性的目标。另外，虽然兼具化学催化剂广泛催化能力和生物催化剂精准选择性的化学-酶催化结合反应为不对称合成提供了一条新的途径，不过，生物催化剂的不稳定性和两种催化领域之间的不相容性使得这一概念仍极具挑战性。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提出一种叔α-芳基环酮的制备方法，以可进行叔α-芳基环酮的制备。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种叔α-芳基环酮的制备方法，该制备方法包括：

a.中间产物制备步骤，且该中间产物制备步骤包括：

向反应容器中依次加入2-碘-2-环己烯酮、苯硼酸衍生物、碱、Pd催化剂和溶剂，并于60-80℃下搅拌进行4-12h偶联反应，得到具有生成的中间产物的反应液；

b.叔α-芳基环酮制备步骤，且该叔α-芳基环酮制备步骤包括如下的模式一或模式二，其中：

所述模式一包括：

b11.待步骤a的反应液降低至室温，调节反应液pH至6-8；

b12.向反应液中加入含有老黄酶和葡萄糖脱氢酶全细胞的冻干粉，并反复吹打使细胞重新悬浮分散；

b13.向反应液中加入NADPH和葡萄糖，25-35℃下搅拌反应6-18h；