[发明专利]含ALPELISIB的药物组合物

说明书

本发明涉及含ALPELISIB的药物组合物。具体而言，本发明涉及含化合物(S)‑吡咯烷‑1,2‑二羧酸2‑酰胺1‑({4‑甲基‑5‑[2‑(2,2,2‑三氟‑1,1‑二甲基‑乙基)‑吡啶‑4‑基]‑噻唑‑2‑基}‑酰胺)或其药学上可接受盐的分散片。

技术领域

本发明涉及含化合物(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其药学上可接受盐的新分散片。

发明背景

磷脂酰肌醇3-激酶(“PI-3激酶”或“PI3K”)包括广泛表达的脂质激酶家族，其作为细胞表面受体下游关键信号转导因子和细胞代谢及生存关键调节因子起作用。

两种1类PI3K中，1A类PI3K是异二聚体，由催化p110亚基(α，β，δ同种型)与调节亚基组成型连接构成，后者可以是p85α、p55α、p50α、p85β或p55γ。这些催化p110亚基(α，β，δ同种型)由人中的3个基因(PIK3CA、PIK3CB和PIK3CD)编码。1B类PI3K有一个家族成员，即由催化p110γ亚基与两个调节亚基p101或p84之一连接构成的异二聚体。p85/55/50亚基的模块结构域包括Src同源(SH2)结构域，其在活化受体和胞质酪氨酸激酶上的特定序列情况下结合磷酸酪氨酸残基，引起1A类PI3K活化和定位。1B类PI3K，以及一些情况下的p110β，被G蛋白偶联受体直接活化，所述受体结合多样化的肽和非肽配体库(Stephens等,Cell 89:105(1997))；Katso等,Annu.Rev.Cell Dev.Biol.17:615-675(2001))。因此，所得I类PI3K的磷脂产物连接上游受体与下游细胞活性，包括增殖、存活、趋化性、细胞运输、移动、代谢、炎症和过敏反应、转录与翻译(Cantley等,Cell 64:281(1991)；Escobedo和Williams,Nature 335:85(1988)；Fantl等,Cell 69:413(1992))。

PI3K失调是与人类癌症和增生性疾病相关的最常见失调之一((Parsons等,Nature 436:792(2005)；Hennessey等,Nature Rev.Drug Disc.4:988-1004(2005))。肿瘤抑制基因PTEN在肌醇环3’位使磷脂酰肌醇脱磷酸且由此拮抗PI3K活性，其在多种肿瘤中功能性缺失。已在数种人类癌症中证实p110α同种型(PIK3CA)基因得到扩增且其基因产物的蛋白表达提高。已在人类癌症中描述过上调p85-p110复合体的p85α突变和易位。最后，激活下游信号通路的PIK3CA中的体细胞错义突变已以显著频率被描述于广泛多样的人类癌症中，包括32％结直肠癌、27％成胶质细胞瘤、25％胃癌、36％肝细胞癌和18-40％乳腺癌。

(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)是一种特定的2-甲酰胺环氨基尿素衍生化合物，其有效地选择性靶向1A类PI3K的alpha(α)-同种型。此化合物具有以下化学结构：