[发明专利]一种拉尼米韦辛酸酯中间体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种拉尼米韦辛酸酯中间体及其制备方法。所述拉尼米韦辛酸酯中间体12的制备方法包括如下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，将拉尼米韦辛酸酯中间体10与化合物19进行如下反应，其中，R为甲基或乙基；X为Cl、Br、I、HSO₄或H₂PO₄。本发明的制备方法路线更短，所用试剂更经济，制备成本低，并且后处理简单，适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种拉尼米韦辛酸酯中间体及其制备方法。

背景技术

拉尼米韦辛酸酯(英文名：Laninamivir Octanoate)，化学名(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-胍基-6-[(1R,2R)-2-羟基-1-甲氧基-3-(辛酰氧基)丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸(I)，其中也包含了(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-胍基-6-[(1S,2R)-3-羟基-1-甲氧基-2-(辛酰氧基)丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸(II)，是两者的混合物，结构式如下所示，其由日本第一三共(Daiichi Sankyo)公司研制，于2010年9月获得批准以Inavir名称在日本上市，拉尼米韦辛酸酯是一种神经氨酸酶抑制剂，可用于治疗对奥司他韦具有抗药性的流感病毒感染。

目前报道的关于拉尼米韦辛酸酯的合成，主要有以下五种方法：

方法一([Carbohydr.Res.1980,83,163.]，US6340702)：

方法二(Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,1921-1924)：

方法三(Liebigs Ann.Chem.1987,39和Chen.Pharm.Bull.1988,4796)：

方法四(Angew.Chem.2014,126,1–5)：

方法五(WO 2008/126943)：

上述五种方法，虽然在起始原料的选择以及中间体合成过程有所不同，但是均有较大缺陷。方法一、方法二、和方法三都使用了易制爆的叠氮化钠，且操作繁琐，后面辛酰化选择性不好，容易产生二酰化杂质。方法四采用全合成的策略，但所用的试剂都是昂贵的配体或者催化剂，收率不高，不适合工业化生产。方法五对于关键中间体，化学结构式如下式(6)所表示的化合物没有很好的纯化方法，而且是以水溶液的形式投料，由于没有对其进行质量控制，导致下一步反应速率不定，从而反应时间无法控制，导致反应过程中杂质的增多。

因此，找到一种条件温和、操作简单、成本低、后处理简单，产物收率较高，化学纯度和光学纯度均很高，适合于工业化生产的拉尼米韦辛酸酯的制备方法是目前本领域急需解决的技术问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的拉尼米韦辛酸酯的合成方法中，需使用价格昂的试剂，成本高，后处理复杂，路线长，不适于工业化等缺陷，而提供了一种与现有技术不同的拉尼米韦辛酸酯制备方法。利用本发明的中间体可以制备纯度高、收率高的目标产品，涉及目标产品的制备方法路线更短，所用试剂更经济，制备成本低，并且后处理简单，适合于工业化生产。

本发明提供了一种拉尼米韦辛酸酯中间体12的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，将拉尼米韦辛酸酯中间体10与化合物19进行如下反应得到拉尼米韦辛酸酯中间体12，