[发明专利]高纯度的噻吩并嘧啶化合物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种高纯度的噻吩并嘧啶化合物(式N化合物)及其制备方法。具体地，本发明提供的制备方法包括步骤：(a)溶剂A中，在有机碱和酰氯的存在下，使式N‑2化合物和3‑氨基‑6‑甲氧基哒嗪进行反应，得到式N‑1化合物；和(b)溶剂B中，在碱存在下，式N‑1化合物转化为得到式N化合物。本发明提供的制备方法无需有毒且昂贵的试剂，反应条件温和，产品纯度高，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种高纯度的瑞卢戈利及其制备方法。

背景技术

瑞卢戈利，别名RVT-601，TAK-385，是一种每日一次、口服、促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂，能抑制睾丸睾酮的生成，这种激素可刺激前列腺癌的生长。此外，瑞卢戈利也可通过阻断垂体腺中的GnRH受体，减少卵巢雌二醇的生成，减少促黄体生成激素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的释放，从而降低女性卵巢生成的雌激素水平和男性睾丸激素的产生。其结构式如下：

瑞卢戈利于2019年1月8日获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，由武田和Aska pharmaceutical上市销售，商品名为40毫克/片，被批准用于子宫肌瘤的治疗和症状缓解；于2020年12月18日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名为ORGOVYX，120毫克/片。

目前有多个文献报道了制备瑞卢戈利的方法，其中WO2004067535公开的制备方法如路线1所示：

WO2014051164公开的制备方法如路线2所示：

CN111333633A公开的制备方法如路线3所示：

路线1中第3步得到的中间体与3-氨基-6-甲氧基哒嗪的缩合反应中使用了缩合剂氰基磷酸二乙酯(DEPC)，路线2和路线3相应的与3-氨基-6-甲氧基哒嗪的缩合反应均使用了缩合剂丙基磷酸酐(T3P)，DEPC和T3P均属于剧毒品，且价格昂贵。

此外，上述3条路线的缩合反应之后的关环反应使用的碱均为强碱醇钠，使得关环产品颜色深，反应副产物多，按照专利CN111333633A反应条件，原料转化为杂质的比例很高，导致收率的下降，产品纯化难度的增大，产物中杂质的含量容易超标。

因此，本领域迫切需要开发一种环境友好，成本更低的，质量控制更好的制备噻吩并嘧啶化合物如瑞卢戈利的新方法。

发明内容

本发明的目的就是提供一种高纯度的噻吩并嘧啶化合物(如瑞卢戈利)及其制备方法及用于质控的相关的杂质对照品。

在本发明的第一方面中，提供了一种制备式N化合物的方法，所述的方法包括步骤：

(a)在惰性溶剂A中，在有机碱和酰氯的存在下，使式N-2化合物和3-氨基-6-甲氧基哒嗪进行缩合反应，从而得到式N-1化合物；和

(b)在惰性溶剂B中，在碱存在下，使式N-1化合物发生关环反应，从而得到式N化合物；

各式中，R为C_1-6烷基，R₁为-NO₂或-NHCONHOCH₃。

在另一优选例中，步骤(a)中，所述有机碱为含1-3个氮且含3-20碳的有机化合物。