[发明专利]一种Anacetrapib关键中间体及其合成方法和应用

说明书

本发明提供一种Anacetrapib关键中间体(式H所示化合物)的合成方法，该方法各起始原料都简单易得，而且能够缩短合成步骤。本方法路线较短；起始原料易得，整体反应收率较高；反应路线后处理简单，反应副产物少。

技术领域

本发明属于化合物制备技术领域，尤其是涉及5'-乙酰基-4'-氟-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2甲酸甲酯及其制备方法与其在合成药物Anacetrapib(安塞曲匹)关键中间体，即4'-氟-2'-甲氧基-5'-异丙基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2-甲醇中的应用。

背景技术

Anacetrapib，即安塞曲匹(CAS:875446-37-0)，是一种胆固醇酯转移蛋白(cholesteryl ester transfer protein,CETP)阻滞剂，可以降低LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)的水平，增加HDL-D(高密度脂蛋白胆固醉)的水平，改善异常脂血症患者的血脂水平，而且不会对其血压造成影响。因此发展高效合成Anacetrapib的方法具有重要的意义。而式H所示化合物(4'-氟-2'-甲氧基-5'-异丙基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2-甲醇，CAS:875548-97-3)是合成Anacetrapib的关键中间体，因此，发展高效合成式H所示化合物的方法具有重要的意义。

湖南千金湘江药业股份有限公司CN 106032362 A公开一种安塞曲匹的制备方法，其中制备CETP的关键中间体(式H所示化合物)的具体合成过程如下：

其中起始原料式(I)所示化合物(2-氯-5-三氟甲基-苯胺)与式(II)所示化合物的(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸较难获得，需多步合成且初始含氟原料昂贵不易得。

在J.Org.Chem.2011,76,1436-1439.与J.Med.Chem.2011,54,4880-4895.中皆公开发表了合成Anacetrapib(CETP)的方法，其中合成涉及到的关键中间体(式H所示化合物)的合成路线较长，反应步骤较多，后处理较麻烦，且往往采用昂贵的预氟化芳香化合物作为起始原料。

综上，在式H所示化合物的传统合成路线中，该分子中的氟原子往往需要预先引入，这不仅增加了原料的成本，且对合成路线造成一定的限制。因此，通过碳氢键活化在合成路线的后期高效且选择性地引入氟原子可以解决这个问题，并有效改进其合成路线设计。

发明内容

为了解决现有技术存在的上述问题，本发明提供一种5'-乙酰基-4'-氟-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2甲酸甲酯(式E所示化合物)的合成方法，该方法各起始原料都简单易得，而且能够缩短合成步骤。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

第一方面，本发明提供一种式E所示化合物,

第二方面，本发明提供一种上述式E所示化合物的制备方法,