[发明专利]一种Anacetrapib关键中间体及其合成方法和应用

权利要求书

1.式E所示化合物的制备方法，其特征在于所述方法为：

式D所示化合物、氟化试剂、添加剂A、添加剂B、钯催化剂B在有机溶剂C中，在50℃-120℃下搅拌3-36h，所得反应液C经后处理C，得到式E所示化合物；所述式D所示化合物、氟化试剂、添加剂A、添加剂B与钯催化剂B的物质的量之比为1:1-3:0-1:0-1:0.02-0.3；所述氟化试剂为N-氟代双苯磺酰胺；所述钯催化剂B为醋酸钯、氯化钯中的一种或两种的混合物；所述添加剂A为硝酸银；所述添加剂B为氨基甲酸甲酯、氨基甲酸苄酯中的一种或两种的混合物；所述有机溶剂C为二氯甲烷；

2.如权利要求1所述的式E所示化合物的制备方法，其特征在于：所述钯催化剂B为醋酸钯。

3.如权利要求1所述的式E所示化合物的制备方法，其特征在于：所述添加剂B为氨基甲酸甲酯。

4.如权利要求1所述的式E所示化合物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂C的体积以式D所示化合物的物质的量计为2-10mL/mmol。

5.如权利要求1所述的式E所示化合物的制备方法，其特征在于所述后处理C为：所述反应液C用旋转蒸发除去有机溶剂，用以体积比为3-7:1的石油醚与乙酸乙酯的混合溶液作为展开剂进行柱层析分离，TLC监测，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂，即得所述式E所示化合物。

6.如权利要求1所述的式E所示化合物的制备方法，其特征在于所述式D所示化合物按如下方法制备：

(1)在保护氛围A下，式A所示化合物、式B所示化合物、碱性物质A、过渡金属催化剂在有机溶剂A中25℃-150℃反应15-50h，冷却至室温，加入碱性物质B与碘甲烷在室温下反应2-12h，所得反应液A经后处理A得到式C所示化合物；所述式A所示化合物、式B所示化合物、碱性物质A、碱性物质B、碘甲烷与过渡金属催化剂的物质的量之比为1:1-6:1-4:1-4:1-8:0.02-0.2；

其中，式B中X为Cl、Br、I、OTf、ONf或OTs；

所述过渡金属催化剂为钯催化剂A、铑催化剂或钌催化剂中的一种或两种以上的混合物，所述钯催化剂A为醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、氯化烯丙基钯(II)二聚物、氯化钯、氢氧化钯、双(乙腈)氯化钯(II)、二(氰基苯)二氯化钯、三氟乙酸钯、(1,5-环辛二烯)二氯化钯(II)、双(三环己基膦)二氯化钯、双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)、四(三苯基膦)钯、双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)钯或硝酸钯；所述的铑催化剂为Rh₂(OAc)₄、(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体或三苯基膦氯化铑；所述钌催化剂为[RuCl₂(p-cymene)]₂、二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌(II)、二氯苯基钌(II)二聚体、三(2,2'-联吡啶)二氯化钌、三(三苯基膦)二氯化钌、乙酰丙酮钌(III)、十二羰基三钌或三氯化钌；所述碱性物质A、碱性物质B各自独立为K₂CO₃、Cs₂CO₃、Na₂CO₃、Li₂CO₃或NaHCO₃；

(2)在保护氛围B下，步骤(1)中所述的式C所示化合物、乙酰化试剂和路易斯酸试剂在有机溶剂B中室温反应6-36h，所得反应液B经后处理B得到式D所示化合物；所述的式C所示化合物、乙酰化试剂和路易斯酸试剂的物质量的比为1:1-3:1-3；所述乙酰化试剂为乙酰氯或乙酸酐；所述路易斯酸为氯化铝、三氟化硼、三氧化硫、溴化铁或五氟化锑；

7.如权利要求6所述的式E所示化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)或(2)中，所述保护氛围A或B各自独立为氮气或氩气氛围；

步骤(1)中所述有机溶剂A为DMF、HFIP、NMP中的一种或两种以上的混合溶液，所述有机溶剂A的体积以式A所示化合物的物质的量计为0.5-2mL/mmol；

步骤(1)中所述后处理A为：将所述反应液A旋转蒸发，除去多余的碘甲烷，然后用硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯或二氯甲烷洗，合并所得滤液，加入水,用乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除去多余的溶剂，用体积比为5-20:1石油醚与乙酸乙酯的混合溶液作为展开剂进行硅胶柱层析，TLC监测，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂，即得式C所述化合物；步骤(2)中所述有机溶剂B为硝基苯、三氟乙酸、氯苯、二氯甲烷、二硫化碳、1,2-二氯甲烷或三氯甲烷，所述有机溶剂B的体积以式C所示化合物的物质的量计为1-10mL/mmol；

步骤(2)中所述后处理B为：所述反应液B用旋转蒸发除去有机溶剂，用以体积比为2-7:1的石油醚与乙酸乙酯的混合溶液作为展开剂进行柱层析分离，TLC监测，收集含有目标化合物的洗脱液，旋转蒸发除去溶剂，即得式D所示化合物。