[发明专利]一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法

说明书

本发明公开了一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法。本发明发现了更有价值的可用于奥美拉唑肠溶微丸的活性成分稳定剂以及肠溶层增塑剂，并且通过合理选择各辅料的类型以及用量，获得了一种具有优异稳定性、溶出度和耐酸力的奥美拉唑肠溶微丸，以及由此获得的奥美拉唑肠溶胶囊，其制备工艺简单、易行，容易大规模实施，特别适合工业化应用。

技术领域

本发明涉及药剂学领域，具体涉及肠溶胶囊的制备，更具体涉及奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法。

背景技术

奥美拉唑(Omeprazole)是第一代质子泵抑制剂(PPIs)的代表药物，因其抑酸作用强，特异性高，持续时间长久，广泛应用于胃溃疡和十二指肠溃疡的治疗。然而，奥美拉唑的pKa值约为4，为弱碱脂溶性化合物；微溶于水，在水和酸中溶解稳定性差，因结构中具有亚磺酰基，遇酸容易分解为人体不易吸收的结构。因此，奥美拉唑的口服制剂均为肠溶制剂。在通过小肠吸收的情况下，奥美拉唑在0.5～3.5小时内血药浓度达到峰值，并可迅速分布于细胞外液，选择性地浓集于胃壁细胞分泌膜中。血浆蛋白结合率较高(约95％～96％)，生物半衰期0.5～1h，作用时间持续24小时以上。由于首过效应，通常单剂量生物利用度约35％，多剂量可增至约60％。奥美拉唑在体内经肝脏微粒体细胞色素P450氧化酶系统代谢，代谢物的80％经尿排泄，其余由胆汁分泌后从粪便排泄。

1987，阿斯利康公司首先研制成功奥美拉唑肠溶胶囊，并在瑞典上市，1989年通过美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，商品名为“洛赛克”。目前国内仿制奥美拉唑肠溶胶囊的企业众多，市场竞争激烈，原研制剂已经退出中国市场。作为肠溶制剂，现有技术中所采用的常规肠溶性包衣材料如：聚丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯等均呈酸性，因此在制备奥美拉唑包衣肠溶制剂如包衣肠溶颗粒时，活性成分奥美拉唑和肠溶包衣材料之间会存在反应。现有技术一般是在肠溶包衣和奥美拉唑之间设置隔离层，以阻止肠溶包衣和奥美拉唑之间的接触，从而维持该产品的长期稳定，现有技术大多使用羟丙甲纤维素。但是，由于肠溶性包衣材料和隔离层材料不够理想，仍存在药物崩解和溶出等方面的问题。中国专利CN109125282A在载药丸芯中引入吐温80和低取代羟丙纤维素，以提高药物的体外溶出度，提高个体间均一性，但仍存在服用后腹部不适、过敏和头晕的情况。中国专利CN111150719A通过改进微丸制备工艺、用磷酸氢二钠作为稳定剂以及将肠溶层增塑剂替换为柠檬酸三乙酯等，以解决奥美拉唑的稳定性以及微丸的释放问题，但制备工艺过于复杂，不易实施。中国专利CN111317724A中在奥美拉唑肠溶胶囊的隔离层中使用滑石粉、硬脂酸镁作为抗粘剂，在肠溶层中使用枸橼酸三乙酯作为增塑剂、滑石粉作为抗粘剂，但存在释放度不够的问题。

另外，由于奥美拉唑本身易受到光、湿度、热、有机溶剂(即使是痕量)的影响而不稳定，因此奥美拉唑制剂的长期保存也存在问题。中国专利CN111481525A在奥美拉唑肠溶微丸中引入由赖氨酸、组氨酸、维生素C、枸杞多糖和表儿茶素组成的增效稳定剂，试图增强稳定性、降低过敏反应产生，但其总杂质含量仍然较高。

发明内容

本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种奥美拉唑新的肠溶胶囊，其具有长期稳定性好、溶出度高、耐酸力强的优点。

本发明提供的奥美拉唑肠溶胶囊由奥美拉唑肠溶微丸、润滑剂和空心胶囊组成，所述奥美拉唑肠溶微丸由丸芯、隔离层、肠溶层组成，其中隔离层位于丸芯与肠溶层之间，其特征在于，以质量百分比计，所述丸芯包括：奥美拉唑8-12份、稀释剂40-100份、粘合剂2-6份、崩解剂0.1-2份、表面活性剂0.1-1.5份、稳定剂1-5份；所述隔离层包括：包衣材料4-8份、抗粘剂0.5-2份；所述肠溶层包括：包衣材料70-150份、增塑剂0.5-5份、抗粘剂4-8份。

在本发明的一个实施方案中，奥美拉唑的用量为8、9、10、11或12份。