[发明专利]硅化合物在环合反应中的用途

说明书

本发明涉及有机化学领域，特别是涉及硅化合物在环合反应中的用途。本发明一方面提供一种2‑氯‑5‑氯甲基吡啶的制备方法，包括：将4‑醛基‑4,5‑二氯戊腈在硅化合物和酰胺化合物存在的条件下进行环合反应，以提供2‑氯‑5‑氯甲基吡啶。本发明另一方面提供一种5‑氯甲基‑2‑三氟甲基‑1,3,4‑噁二唑的制备方法，包括：将1‑(氯乙酰基)‑2‑(三氟乙酰基)肼在硅化合物和酰胺化合物存在的条件下进行环合反应，以提供5‑氯甲基‑2‑三氟甲基‑1,3,4‑噁二唑。采用本发明所提供的硅化合物或/和酰胺作为环合试剂，可以高效率进行环化合成。

技术领域

本发明涉及有机化学领域，特别是涉及硅化合物在环合反应中的用途。

背景技术

2-氯-5-氯甲基吡啶(简称CCMP)是吡虫啉，啶虫脒，噻虫啉，烯啶虫胺等畅销农药和治疗乳腺癌药Abemaciclib(Bemaciclib,LY-2835219)化学名称为N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪)甲基]2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺的重要中间体。目前采用环合法合成2-氯-5-氯甲基吡啶的其合成路线主要有三条，分别是苄胺法，环戊二烯法和吗啉法。国内绝大部分厂家主要采用环戊二烯法路线，其中环合步骤反应方程式如下：

此环合步骤采用环合试剂一般为三氯氧磷(精细与专用化学品,18(1),47-49；2010)或五氯化磷(US5229519)，以及三光气或光气为环合试剂。含磷试剂环合收率较高，试剂便宜，但会产生大量含磷废水，COD约150000-200000ppm。以CCMP年产量近万吨需求，将会产生6万吨含磷废水。用光气环合毒性大，安全性差，因此很少有公司采用此试剂。

5-氯甲基-2-三氟甲基-1,3,4-噁二唑为糖尿病西他列汀关键中间体之一，年需求量在200吨以上。其环合步骤如下，环合试剂为三氯氧磷。此步同样存在上述问题，用含磷试剂产生大量含磷废水，一吨产品约产生5吨含磷废水。在反应过程产生焦磷酸板结，导致搅拌困难或停止，对操作大为不利，实际放大生产收率也一直不高。

含磷废水会造成环境危害，进入水体会造成水体的富营养化,破坏生态平衡，其排放一直是重大问题，现有技术手段很难直接处理合格，或是代价昂贵。

因此，本领域迫切需要一种生产成本较低高效的环合方法，使得2-氯-5-氯甲基吡啶和5-氯甲基-2-三氟甲基-1,3,4-噁二唑的制备方法，使副产物能够方便的得以回收利经济实惠、绿色环保用，并且有效降低生产过程中产生的含磷废水，减少对环境的危害。

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供硅化合物在环合反应中的用途，用于解决现有技术中的问题。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明一方面提供一种2-氯-5-氯甲基吡啶的制备方法，包括：将4-醛基-4,5-二氯戊腈在硅化合物和酰胺化合物存在的条件下进行环合反应，以提供2-氯-5-氯甲基吡啶，反应方程式如下：

所述硅化合物选自化学结构式如下所示的化合物中的一种或多种的组合：

其中，R³、R⁴、R⁵各自独立地选自H，Ph，C1-C4烷基，Cl，或Br；

Y选自O，或不存在；

n选自0、1、2、3、4或5；

X选自Cl，或Br。

在本发明一些实施方式中，所述式V化合物中，R³、R⁴、R⁵各自独立地选自H，C1-C2烷基，Cl，或Br；