[发明专利]一种仑伐替尼药物组合物、其制备方法及应用

说明书

本发明提供了一种仑伐替尼药物组合物、其制备方法及应用。本发明公开了一种仑伐替尼药物组合物，其包含以下组分：活性药物和碳酸氢钙，所述的活性药物为如式I所示的4‑[3‑氯‑4‑(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]‑7‑甲氧基‑6‑喹啉甲酰胺或其药学上可接受的盐。本发明制备的仑伐替尼药物组合物溶出度好、在15分钟就可以达到90％以上的溶出度，稳定性好，制备工艺简单，适合于工业化生产。

本申请要求申请人于2020年3月18日向中国国家知识产权局提交的专利申请号为202010190116.1，发明名称为“一种仑伐替尼药物组合物、其制备方法及应用”的在先申请的优先权。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种仑伐替尼药物组合物、其制备方法及应用。

背景技术

LENVIMA(仑伐替尼)，化学名为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺。仑伐替尼是一个多靶点的药物，是卫材研发的一种口服多RTK抑制剂，抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关RTK(包括血小板衍生生长因子[PDGF]的受体PDGFR，KIT和RET)外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体(VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3)和成纤维生长因子(FGF)受体(FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR3)的激酶活性。仑伐替尼2015年2月在美国获批上市，2015年5月获日本PMDA批准上市，2015年5月获EMEA批准上市。

CN 200580026468.7公开了一种仑伐替尼片剂，包含稳定剂，如氧化镁、氧化钙、无水碳酸钠或碳酸氢钠等；以及凝胶化防止剂，如轻质二氧化硅、硅酸钙、硅酸镁或硅铝酸镁等，解决原料药溶出过程中凝胶化而导致溶出不完全的问题，然而该组合物的稳定性存在一定问题。

CN 201080030508.6公开了一种仑伐替尼胶囊剂，包含碳酸钙和碳酸镁，使用湿法制粒制备颗粒，使用羟丙甲纤维素胶囊壳进行灌装，所得组合物的稳定性得到改善。但据CN106551935A报道，该组合物溶出度在前15min较低。

PCT专利申请WO 2006/030826公开了将仑伐替尼作为药效成分制成药物组合物时，在加湿、加热保存条件下，会发生分解，此外，当药物组合物吸湿时，组合物表面会发生凝胶化，产生极强的粘性，导致仑伐替尼溶出延缓，影响药物的起效与吸收。为克服此类问题，已上市的日本卫材公司的LENVIMATM使用仑伐替尼与碳酸钙的组合物，碳酸钙是泡腾片中的一种常规辅料，口服进入胃肠道中，在胃酸的作用下会产生大量的气泡，使得仑伐替尼分子间彼此分隔，阻止其凝胶化。但是，口服碳酸钙可能引起便秘和胃胀气，不适宜老年人以及有胃溃疡等胃部疾病的患者直接服用(参见《药用辅料手册》(郑俊民等主译)第四版第86页“碳酸钙”部分)，而这样的患者可能在肿瘤患者中占相当大的比例。

目前，急需寻找一种溶出完全、稳定性好、适合成药、工艺简单、适合于工业化生产的仑伐替尼制剂。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中仑伐替尼制剂存在溶出效果不理想、稳定性差、制备工艺复杂、不适合于工业化生产等缺陷，而提供了一种仑伐替尼药物组合物、其制备方法及应用。本发明制备的仑伐替尼药物组合物溶出度好、在15分钟就可以达到90％以上的溶出度，稳定性好，制备工艺简单，适合于工业化生产。

本发明提供了一种仑伐替尼药物组合物，其包含以下组分：活性药物和碳酸氢钙，所述的活性药物含有如式I所示的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺和/或其药学上可接受的盐；

优选地，所述仑伐替尼药物组合物，其包含以下组分：活性药物和碳酸氢钙，所述的活性药物为如式I所示的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺或其药学上可接受的盐；