[发明专利]一种二氢燕麦生物碱D的制备工艺

说明书

本发明涉及一种二氢燕麦生物碱D的制备工艺，包括酚羟基保护、酰氯化和酰胺化工序、和水解脱保护三步工序，其中以对羟基苯丙酸和醋酸酐为原料得到对乙酰氧基苯丙酸；以氯代溶剂为反应介质，以稍过量二氯亚砜为酰基化试剂，以氧化镁或氧化钙为缚酸剂，得到2‑[(对乙酰氧基)苯丙酰氨基]苯甲酸甲酯；采用氢氧化钠溶液水解，氯化氢醇溶液酸化，得到二氢燕麦生物碱D。该工艺对酚羟基进行保护，避免底物自聚，减少副产物生成；选择碱土金属氧化物为缚酸剂，避免物料溢出，利用氯化氢醇溶液代替盐酸酸化，避免产生大量废酸和废水，不使用有毒有害溶剂，经济环保；工艺过程易于控制，收率高，副产物少，适用于二氢燕麦生物碱D的工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种二氢燕麦生物碱D的制备工艺，属于化妆品化学领域。

背景技术

二氢燕麦生物碱D是肉桂酸衍生物和邻氨基苯甲酸通过酰胺键(-CO-NH-)连接形成，含有氮酚酸类结构，具有抗氧化、抗炎和止痒等多种生物活性，广泛应用于化妆品中，如乳霜、修复面膜、香波和蚊虫叮咬等产品；还可以添加到医用软膏中，起到消炎和减少红斑的功效，有效改善皮肤瘙痒症状。

目前，二氢燕麦生物碱D的合成报道较少，W02005016870以对羟基苯丙酸和邻氨基苯甲酸为原料，N,N-羰基二咪唑为缩合剂，吡啶为缚酸剂，通过酰胺缩合方式首次制得二氢燕麦生物碱D，但产率较低，且后处理需要大量废水，不适合工业化推广。

专利CN106511110A报道了二氢燕麦生物碱D盐类化合物作为化妆品活性成分的应用及其合成方法，首先邻氨基苯甲酸与米氏酸缩合形成2-(羧基乙酰氨基)苯甲酸，其次以吡啶为溶剂，β-丙氨酸为催化剂，2-(羧基乙酰氨基)苯丙酸与对羟基苯甲醛缩合得到燕麦生物碱D，最后经Pd/C选择性燕氢化得到二氢麦生物碱D，三步总收率接近60％。但中间体2-(羧基乙酰氨基)苯甲酸的可控性差，吡啶作为溶剂，产生大量废水，环境污染严重。

CN106631865A以有机酸为原料，二氯亚砜为酰氯化试剂，邻氨基苯甲酸氨解，水解得到一类燕麦生物碱，该工艺以过量的二氯亚砜为酰氯化试剂，产生大量酸性气体，多余的二氯亚砜回收套用困难，造成环境污染，同时增加了生产处理成本，不易于工业化推广。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种二氢燕麦生物碱D的制备工艺。

为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：

一种二氢燕麦生物碱D的制备工艺，包括如下步骤：

(1)以对羟基苯丙酸和醋酸酐为原料，向氢氧化钠溶液中加入对羟基苯丙酸，搅拌溶解后在-5-0℃的冰浴下滴加醋酸酐，搅拌反应10-14h；用盐酸酸化调节溶液pH，经萃取、水洗、干燥得到对乙酰氧基苯丙酸粗品；其中对羟基苯丙酸：醋酸酐：氢氧化钠的摩尔比＝1：2.0～2.3：2.2～2.7；将苯类溶剂加入到上述对乙酰氧基苯丙酸粗品中，共沸蒸馏除去残留乙酸，得到精制的对乙酰氧基苯丙酸；

(2)将步骤(1)所得对乙酰氧基苯丙酸加入到氯代溶剂中，搅拌溶解后滴加酰氯化试剂二氯亚砜，加热回流2～4h；冷却至室温后，滴加邻氨基苯甲酸甲酯，分批加入缚酸剂，分批的次数为3-5次，搅拌反应15-20h，将反应液过滤、洗涤、浓缩，重结晶得到2-[(对乙酰氧基)苯丙酰氨基]苯甲酸甲酯；其中对乙酰氧基苯丙酸：二氯亚砜：邻氨基苯甲酸甲酯：缚酸剂的摩尔比＝1：1.2～1.6：0.9～1.2：2.4～3.2；

(3)将步骤(2)所得2-[(对乙酰氧基)苯丙酰氨基]苯甲酸甲酯溶于小分子醇中，加入氢氧化钠溶液后，在60～70℃温度下加热回流3～4h，脱去酯基；用氯化氢醇溶液调节溶液的pH为1～3，搅拌1h后，浓缩、过滤、洗涤、重结晶，得到二氢燕麦生物碱D。

步骤(1)中氢氧化钠溶液的质量浓度为20-25％。