[发明专利]一种2-亚甲基-1-茚酮衍生物及其合成方法

说明书

本发明公开了一种2‑亚甲基‑1‑茚酮衍生物及其合成方法。以S,S‑二硫缩烯酮化合物和重氮化合物为原料，在过渡金属催化、氧化剂氧化及碱性添加剂的条件下，S,S‑二硫缩烯酮化合物和重氮化合物发生分子间氧化偶联环化反应，一步构建2‑亚甲基‑1‑茚酮衍生物。本发明的方法原料易得、操作简便、效率高、底物适应性广、官能团具有多样性，所得2‑亚甲基‑1‑茚酮衍生物在医药领域有广泛的应用。

技术领域

本发明涉及一种2-亚甲基-1-茚酮衍生物及其合成方法，属于新药物研发技术领域。

背景技术

茚酮是许多活性天然产物的基本骨架，研究发现，具有该骨架的天然产物高达上百种，具有广泛的生物活性(Med.Chem.Res,2011,20,661-669；Eur.J.Med.Chem.,2016,113,63-74；Med.Chem.Res.,2014,23,2133-2139；Chem.Med.Chem.,2011,6,1485-1494.)，主要表现在抗炎作用、镇痛作用、抑菌作用、抗胆碱、抗多巴胺、抗癌和抗疟疾活性。氮代茚酮为一种植物成分，活性测试表明它能抑制拓扑异构脂酶的活性，可有效抑制结肠癌细胞的增殖(Planta.Med.,2007,73,292-295.)；多奈哌齐D能抑制乙酰胆碱酶的活性，己被FDA批准用于帕金森病痴呆的治疗(J.PrevAlzheimersDis.,2015,2,65-171.)；研究发现将1-茚酮骨架引入不同药物分子中，可以很好的改善药物活性。如将1-茚酮骨架引入到黄腐酚结构中，可以进一步发掘黄腐酚的抗炎活性、避免其药性缺陷。故茚酮在生物科学、药物化学中具有广泛的应用，因此合成这类化合物具有重要的意义。

对于茚酮衍生物及其制备方法也有专利文件报道。例如：中国专利文件CN1277809C公开了苯亚甲基茚酮和苄基茚酮类化合物，通过以下步骤制得：以间甲基苯甲酸甲酯或对甲基苯甲酸甲酯为原料，用N-溴代丁二酰亚胺对苄基进行溴代得到化合物Ⅱ，然后用不同的二级胺与它进行取代反应，得到胺化产物Ⅲ，再用LiAlH₄-Et₂NH体系选择性还原苯甲酸酯得到取代苯甲醛Ⅳ，将它与5，6-二甲氧基茚酮在碱性条件下缩合制得苯亚甲基茚酮衍生物Ⅵ，再经过氢化还原双键得到苄基茚酮衍生物Ⅶ。中国专利文件CN108675921A公开了一种螺茚酮化合物的合成方法，该方法是将1-茚酮化合物与α-甲基苯乙烯类化合物在含碱金属过硫酸盐的二甲亚砜溶液体系中通过一锅反应，即得螺茚酮化合物，但该方法需要预先经过多步制备茚酮骨架，进而在较为苛刻的条件下制备螺茚酮化合物，原子经济性不高，且反应过程中会释放甲硫醇，环境友好性不强。

目前，合成1-茚酮化合物主要通过多步缩合反应来实现，而且需要对起始原料进行预官能团化或是需要有毒、不稳定的原料，且反应条件苛刻，不仅过程繁琐，而且容易造成副反应导致总收率降低。因此，设计简单易得的反应底物，一步构建2-亚甲基-1-茚酮衍生物，同时丰富官能团多样性，为合成新型潜在生物活性和药物活性的1-茚酮分子提供更加绿色、简洁、高效的新途径，成为亟待解决的问题。为此，提出本发明。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种2-亚甲基-1-茚酮衍生物及其合成方法。本发明的方法原料易得、操作简便、反应条件易于实现，一步构建茚酮环，副反应少、目标产物收率高、底物适应性广、官能团具有多样性。

本发明的技术方案如下：

一种2-亚甲基-1-茚酮衍生物，具有如下通式Ⅰ所示的结构：

通式Ⅰ中：

R¹为氢、碳原子数为1-5烷基、碳原子数为1-5的烷氧基、氨基、卤素中的一种或二种以上，R¹取代基个数为1、2、3或4个；