[发明专利]瑞卢戈利新晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及瑞卢戈利新晶型及制备方法。具体地，本发明提供了瑞卢戈利(式I化合物)的三种新晶型APTI‑I、APTI‑II、APTI‑III及其制备方法。本发明的晶型APTI‑II、APTI‑III除杂效果好。三种晶型均易于制备、操作简便，均适用于工业化大生产。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及瑞卢戈利的新晶型及其制备方法。

背景技术

瑞卢戈利是一种每日一次、口服、促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮 抗剂，能抑制睾丸睾酮的生成，这种激素可刺激前列腺癌的生长。此外，瑞卢 戈利也可通过阻断垂体腺中的GnRH受体，减少卵巢雌二醇的生成，减少促黄 体生成激素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的释放，从而降低女性卵巢生成的雌 激素水平和男性睾丸激素的产生。

瑞卢戈利于2019年1月8日获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准 上市，由武田和Aska pharmaceutical上市销售，商品名为40毫克/ 片，被批准用于子宫肌瘤的治疗和症状缓解；于2020年12月18日美国食品药品 监督管理局(FDA)批准上市，商品名为ORGOVYX，120毫克/片，其结构式 如下：

WO2014051164报道了瑞卢戈利的四氢呋喃溶剂合物晶型和瑞卢戈利的晶 型(以下称晶型I)，并披露其中四氢呋喃溶剂合物晶型用以纯化瑞卢戈利，可 以将纯度为99.37％的粗品纯化得到99.75％的产品，且可将粗品中的杂质RS-1由 0.1％降至0.04％，杂质RS-2由0.16％降至0.07％，杂质RS-3由0.08％降至0.02％。 从纯化工艺来看，其实整体纯化效果并不佳，产品纯度仅提高0.38％。而且发 明人在重复WO2014051164工艺后，进行杂质分析检测时发现，无论是四氢呋 喃溶剂合物晶型还是产物晶型I，其HPLC分析图谱中均没能将杂质k与产物分离 开来，实际上四氢呋喃溶剂合物晶型和晶型I均含有0.15％以上的杂质k。

WO2019178304报道了瑞卢戈利的晶型F、晶型G、晶型H、和晶型J。晶型 F是存在无水、半水、一水合物三种形式的同质多晶形式，生产上不易控制， 后续制剂工艺中也不易计量。晶型G和晶型H从相同的溶剂体系(二氯甲烷)制 备得到，非常容易得到混晶。晶型J是三斜晶系，可以是溶剂合物，也可以是水 合物，晶型J不能精准定性，不适应于制剂。此外，这些晶型的收率低仅在40～ 50％左右，不适合工艺放大。

综上所述，本领域迫切需要开发一种适合工业化生产、成药性能或者纯化 能力更好的瑞卢戈利新晶型。

发明内容

本发明的目的就是提供一种适合工业化生产、成药性能或者纯化能力更好 的瑞卢戈利新晶型或溶剂合物。

在本发明的第一方面，提供了一种式I化合物的晶型，

其中，所述的晶型为晶型APTI-II；

并且所述晶型APTI-II的X射线粉末衍射图在2θ值为7.0°±0.2°、9.5°±0.2°、10.6°±0.2°、15.7°±0.2°和20.7°±0.2°中的一处或多处有特征峰。

在另一优选例中，所述晶型APTI-II为式I化合物的半丙酮合物晶型。

在另一优选例中，所述晶型APTI-II的X射线粉末衍射图还在2θ值为4.7±0.2°、5.7±0.2°、8.8±0.2°、11.1±0.2°、12.3±0.2°、13.0±0.2°、14.1±0.2°、17.8±0.2°、19.1±0.2°、 和20.0±0.2°中的任意一处或多处具有特征峰。