[发明专利]一种布洛芬载利伐沙班功能性颗粒及其制备方法

说明书

本发明提供了一种布洛芬载利伐沙班功能性颗粒及其制备方法，所述功能性颗粒为球形复合颗粒，所述功能性颗粒中布洛芬和利伐沙班的质量比为(0.76～3.80):1。布洛芬载利伐沙班功能性颗粒具有较好的均一度和流动性，不易聚结，产品各个组分之间比例可调，且二者均以稳定的晶体形式存在，在针对髋或膝关节置换手术的术后并发症预防方面具有较好的应用前景；布洛芬载利伐沙班功能性颗粒的制备方法简单，价格低廉，易于实现，不使用辅料，颗粒圆润，能耗低，效率高，仅使用水作为溶剂，绿色环保，高度混合，可实现工业化且经济投入低。

技术领域

本发明属于化学工程工业结晶技术领域，具体涉及一种布洛芬载利伐沙班功能性颗粒及其制备方法。

背景技术

布洛芬(CAS：15687-27-1)，化学名称2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸，别名拔怒风，英文名称为Ibuprofen，分子式C₁₃H₁₈O₂，分子量206.28，通常为白色结晶性粉末，熔点为75℃-77℃。不溶于水，易溶于乙醇、氯仿、乙醚、丙酮等溶剂。布洛芬通过抑制环氧化酶，减少前列腺素的合成，产生镇痛、抗炎作用；通过下丘脑体温调节中枢而起解热作用。利伐沙班(CAS：366789-02-8)，化学名称5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩羧酰胺，分子式C₁₉H₁₈ClN₃O₅S，分子量435.88，通常为白色的结晶粉末，在水中不溶，在乙酸易溶，在甲醇、乙醇、二氯甲烷中溶解。利伐沙班英文名Rivaroxaban，密度为1.5g/cm³，熔点为228～229℃。利伐沙班是拜耳公司和强生公司共同研发的一种高效FXa抑制剂，用于髋或膝关节置换术后静脉血栓栓塞症(venousthromboembolism，VTE)的预防，该药具有选择性高，生物利用度好，不良反应小和患者使用后出血风险低的优点，一经上市就在临床上广泛应用。

CN106806899A提出了一种通过直接熔融共聚制备聚乳酸键载布洛芬缓释前药的方法，但熔融共聚的设备复杂且经济成本高。CN2016102432348提出了一种布洛芬颗粒及其制备方法，采用部分熔融搅拌切割方法制备布洛芬颗粒，但造粒过程仍需要使用较多辅料且工艺复杂。利伐沙班主要以规则的片状或者是多边形块状的晶体形态存在，具有堆密度低，流动性差，易结块的特点，严重影响下游的加工和产品的品质。CN2019111299645和CN2016100714782提出了一种利伐沙班片药物组合物的制备方法，但其过程涉及多个制备步骤且需要在流化床设备中进行干燥和制粒，时间和经济成本均较高，不利于工业化的推广。

因此，寻找一种混合均匀、绿色环保、晶体颗粒均匀、流动性好并且可实现工业化的布洛芬载利伐沙班功能性颗粒产品及制备方法仍然是现有技术无法解决的难题。

发明内容

功能性颗粒的制备一直是药物制剂和工业结晶方向研究的热点，通过引入另一种药物晶体、辅料或高分子材料来制备功能性颗粒，增加药物疗效，改善产品粉末特性，控制药物的释放速率，提高生物利用度。在病人做完髋或膝关节置换手术后，除了需要预防静脉血栓栓塞症疾病，还常常会伴随疼痛、发烧和其他炎症的发生。因此，布洛芬与利伐沙班合用的研究在多种药物联合治疗领域具有重要意义。为了克服现有产品制备方法的缺陷，本发明提供了一种利用油析结晶共聚制备布洛芬载利伐沙班功能性颗粒的方法，制备得到产品混合均匀，颗粒紧实，产品不聚结，流动性好，工艺简单，绿色环保。

本发明的技术方案如下：

(1)在80～90℃(例如80℃、82℃、85℃、88℃、90℃等)条件下，配置布洛芬的水溶液，所述溶液中，布洛芬的浓度为5.0～15.0mg/mL(例如5.0mg/mL、7.0mg/mL、10.0mg/mL、13.0mg/mL、15.0mg/mL等)；