[发明专利]一种响应型NO纳米药物、其制备方法及应用

说明书

本发明提供一种响应型NO纳米药物，该响应型NO纳米药物是利用空心介孔有机硅纳米颗粒作为载体材料同时负载一氧化氮供体JS‑K和L‑精氨酸。本发明还提供该响应型NO纳米药物的制备方法及其应用。该响应型NO纳米药物在眼前节氧化还原环境中可以被激活缓释出一氧化氮，产生降眼压的效果。本发明制备工艺简单、操作方便，不需要复杂昂贵的设备，易于实现工业化生产，因此在青光眼治疗领域具有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及医用纳米材料领域，尤其是涉及一种用于治疗青光眼的纳米材料，具体涉及一种响应型NO纳米药物、其制备方法及应用。

背景技术

青光眼是是全球第一位不可逆致盲性眼病，更具体的讲，青光眼是一种视觉神经病(视神经疾病)，它通常为眼内房水引流不畅，产生眼内压力升高。眼睛内的压力升高，使视神经损伤，视野范围缩小。当患者存在持续的高压时，可导致患者失明。因此，高眼压是青光眼的最危险因素，降低眼压是治疗青光眼的最有效方法。

眼睛为空心结构，包含称为“房水”的透明流体。房水通过睫状体以大约2.5微升每分钟的速度形成于眼睛的后房中。以相当恒定速度产生的流体再从晶状体周围经过，并通过虹膜中的瞳孔开口进入眼睛的前房内。一旦到前房内，该流体通过两条不同路线排出眼睛。房水流出通路包括非传统流出通路和传统通路两种。其中，非传统流出通路为“葡萄膜巩膜通道路线”。该路线中，流体在睫状体的肌纤维之间滤过，该路线占流出人体的房水的大约百分之十。传统房水流出通路为“小管”路线，该路线涉及小梁网(trabecularmeshwork，缩写为TM)和施莱姆氏管(Schlemm’s channel,缩写为SC)，90％左右的房水经过“小管”路线流出，即由睫状体产生，经过后房、瞳孔到达前房，经过与Schlemm管邻接的小梁网流出。

眼压升高主要是由于传统通路房水外流阻力升高造成的，而一氧化氮是可以作用于传统通路的降眼压的小分子药物。2017年美国FDA批准0.024％latanoprostenebunod(LBN)滴眼液上市，商品名为VYZULTA，用于治疗开角型青光眼和高眼压。该药物通过向传统的青光眼药物拉坦前列素中添加一氧化氮供体部分单丁酸丁二醇酯，增强传统通路房水外流，增加降低眼压疗效。

目前已有多种一氧化氮供体类药物，如金属亚硝基化合物、s-亚硝基硫醇(SNOs)、n-二氮基二酸盐(NONOates)等。这些一氧化氮供体类药物在内、外源性刺激的激活下，可以有效的释放一氧化氮分子。但是，在内源性和外源性刺激的激活下，这些供体不能以可控的方式释放任何分子。外源性刺激如光、X射线辐射、超声波等，虽然可以控制一氧化氮的释放，但是不可避免要对周围组织产生潜在的毒性作用。相比之下，内源性刺激响应型一氧化氮供体在特定的生理条件下可以产生一氧化氮，开启了在靶部位定点释放一氧化氮的可能性，并且无需外部刺激，不会产生副作用。例如，在TM/SC环境中的内皮一氧化氮合酶(eNOS)能够催化L-精氨酸氧化为L-瓜氨酸，生成NO，从而降低眼压。然而，对于没有NOS3基因的小鼠来说，eNOS蛋白产生太少而不能起到催化作用。

此外，青光眼的治疗效果，也取决于NO向靶部位递送的有效性。游离的NO供体通常太小，不能穿过角膜，这是传统流出通路的主要障碍。因此，有必要发展一种生物相容性良好的纳米药物载体用来装载NO供体，以穿过角膜，在眼部靶部位定点释放一氧化氮，达到降低眼压的效果。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，提供一种响应型NO纳米药物，该响应型NO纳米药物为负载了两种药物的介孔有机二氧化硅中空纳米胶囊，本发明方法制备的纳米胶囊能够被眼前节氧化还原环境激活释放NO，降低眼压。

为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案是：

一种响应型NO纳米药物，以空心介孔有机硅纳米颗粒(HOS)作为载体材料，该载体材料同时负载JS-K和L-精氨酸。

在本方明的一些实施方案中，所述空心介孔有机硅纳米颗粒的直径为45.4±5.2nm，空腔尺寸为33.4±5.2nm，孔尺寸为3-4.5nm。