[发明专利]一种单抗类药物口服纳米凝胶及其制备方法

说明书

本发明公开了一种单抗类药物口服纳米凝胶制剂及其制备方法。该单抗类药物口服纳米凝胶以双硫键交联剂(2‑[(2‑{[(4‑硝基苯氧基)羰基]氧基}乙基)二硫基]乙基4‑硝基苯碳酸酯)或其同系物将单抗药物交联形成纳米交联物，再将透明质酸通过化学合成连接到纳米交联物表面制得。本发明单抗类药物口服纳米凝胶可采取口服给药的手段，将抗体药物直接转运至炎症部位，可以避免药物全身给药引起的不良反应，同时增加患者的顺应性。本发明方法制备的纳米凝胶可以通过靶向作用，聚集于肠道炎症部位，同时抗体交联的S‑S键，可以在肠道环境下响应性的降解，释放药物，从而实现药物在肠道炎症部位的靶向定位释放。

(一)技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种单抗类药物口服纳米凝胶及其制备方法。

(二)背景技术

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种病因不明的慢性非特异性肠道炎症性病变，主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，都影响了肠道黏膜，导致肠道出现炎症、糜烂、溃疡和大出血，严重影响了患者的生活质量。临床上尝试采用抗TNF-α单抗(如英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗等)治疗IBD，并取得了良好疗效。但是，抗TNF-α单抗通常采用注射方式给药，这种全身给药方式在药物缺乏对靶部位的选择性作用下致使全身TNF-α均受到抑制，从而产生一系列不良反应。如果能通过口服给药的手段，将抗体药物直接转运至炎症部位与TNF-α发生作用，则可以避免药物全身给药引起的不良反应。

然而，口服蛋白药物制剂面临的主要问题一是易被消化道中的酸碱环境和各种蛋白水解酶降解而失去生物活性；二是药物分子量较大，脂溶性小，难以通过胃肠道生物黏膜吸收。值得注意的是，抗TNF-α单抗可在不透过胃肠道生物膜吸收进入血液循环的情况下直接与IBD病变部位的TNF-α发生结合反应，即发挥药效作用，这为此类单抗的口服给药提供了可能性。此外，IBD病变部位肠道黏膜的通透性增强，利于纳米载体系统渗透进入炎症区域的黏膜层。长期以来，国内外药学工作者采用各种策略来提高口服蛋白药物的稳定性，如应用酶抑制剂、开发新型亚微粒载体和化学结构修饰。酶抑制剂的长期使用会造成不可逆的黏膜损伤和胃肠道消化紊乱。化学结构修饰会影响药物的活性及其体内代谢动力学性质。相比之下，纳米口服载药系统在保护蛋白药物在胃肠道中的稳定性方面有着独特优势。

对于蛋白药物纳米制剂而言，如何提高对水溶性生物大分子药物的包载能力一直是纳米药物载体系统设计的难点。蛋白药物主要通过与载体之间的静电吸附、包覆和包埋等作用实现包载，大多存在载药量和包封率低的问题。此外，现有的一些制备方法对蛋白药物的活性也会造成一定影响，如乳化溶剂挥发法中有机溶剂的使用。

如何实现蛋白药物在肠道内的靶向定位释放也是纳米凝胶药物载体系统设计的关键点。对于炎症性肠病而言，肠道内炎症部位是节段性的，面积小且分散，给药物的靶向定位释放带来一定难度。

目前，市场上尚未见到抗TNF-α单抗的口服纳米给药制剂，也未见到类似药物制剂的研究报道，因此，开发这类药物不仅有重要的临床意义，也有广阔的市场前景。

(三)发明内容

基于上述现有技术中存在的缺陷和市场的需求，本发明提供了一种单抗类尤其是抗TNF-α单抗药物口服纳米凝胶及其制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

一种单抗类药物口服纳米凝胶制剂，由如下方法获得：以双硫键交联剂(2-[(2-{[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基}乙基)二硫基]乙基4-硝基苯碳酸酯)(以下简称交联剂)或(2-[(2-{[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基}丙基)二硫基]乙基4-硝基苯碳酸酯)等同系物将单抗药物交联形成纳米交联物，再将透明质酸通过化学合成连接到纳米交联物表面，得到所述单抗类药物口服纳米凝胶。