[发明专利]塞来昔布和盐酸米那普仑低共熔混合物、含其的药物组合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种塞来昔布和盐酸米那普仑低共熔混合物、含其的药物组合物及其制备方法和应用。该低共熔混合物包含摩尔比为(0.1～9):1的塞来昔布和盐酸米那普仑，通过溶剂辅助研磨或溶剂溶解法制备得到，其在126±3℃熔化。相比单独的盐酸米那普仑或塞来昔布，低共熔混合物的熔点显著下降，而且显著改善了原先水溶性极差的塞来昔布的溶出速率和溶解度。本发明提供的药物组合物在继承了药物抗抑郁活性之外，还增强了该药物组合物的药效，易于工业化生产和应用，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及固体药物化学技术领域，尤其涉及一种塞来昔布和盐酸米那普仑低共熔混合物、含其的药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术

抑郁症是一种严重的情绪障碍，终生患病率约为17％，目前全世界至少有 3.5亿人受其影响。抑郁症可能与特定的炎症模式有关，炎症通过复杂的直接和间接途径与大脑回路相互作用，表明炎症过程和复发性的重度抑郁症之间有很强的关联。有研究提出炎症反应是抑郁症的病理机制中的重要环节，炎症水平可通过血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平反映，故可能在一定程度上表明抑郁严重程度。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)被推荐为抗抑郁的一线治疗方案，临床应用也最为广泛。然而由于SSRIs类抗抑郁药物具有“起效延迟”效应，抑郁症患者常常因疗效不足的同时，还需要忍受药物副作用而对治疗失望，进而加重病情和降低患者依从性。联用抗炎药物与SSRIs类抗抑郁药物，可以起到协同作用，治疗抑郁症。

盐酸米那普仑(Milnacipran hydrochloride),CAS号：101152-94-7，化学名： 2-(氨甲基)-N,N-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺盐酸盐，其结构如下所示：

盐酸米那普仑(Milnacipran hydrochloride)由森林实验室(Forest Lab)开发，于2013年经FDA批准上市用于治疗成人重型抑郁障碍。

临床前研究曾显示米那普仑是一种神经元去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取强抑制剂。在体外米那普仑抑制去甲肾上腺素摄取比5-羟色胺强度约更高3倍，是唯一的NET抑制作用强于SERT抑制作用的抗抑郁药物，对多巴胺或其它神经递质的摄取无直接影响。

塞来昔布(Celecoxib)，CAS号:169590-42-5,化学名:4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1氢-1-吡唑-1-基]苯磺酰胺，结构如下式所示：

塞来昔布(Celecoxib)是由美国辉瑞公司(Pfizer)开发的，全球首款选择性环氧化酶2(COX-2)抑制剂，1999年由FDA批准上市(商品名：Celebrex)。相比传统的非甾体抗炎药(NSAID)，塞来昔布解决了胃肠道安全性的百年难题。近年来研究表明塞来昔布具有潜在的抗抑郁效果。Santiago R M,JanainaBarbiero, Martynhak B J,etal.Antidepressant-like effect of celecoxib piroxicam in rat models ofdepression[J].Journal of Neural Transmission,2014,121(6).报道，塞来昔布在蔗糖偏好实验、强迫游泳实验等动物模型中，均能起到抗抑郁的效果。Celecoxib as anadjunct in the treatment of depressive or mixed episodes of bipolar disorder:a double-blind,randomized,placebo-controlled study.[J].HumanPsychopharmacology ClinicalExperimental,2010,23(2):87-94.报道了塞来昔布对双相情感障碍病人的症状具有改善作用。