[发明专利]苯基嘧啶胺类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及一类具有抗肿瘤活性的特定化学结构的化合物，具体涉及苯基嘧啶胺类化合物及其制备方法和应用。所述的苯基嘧啶胺类化合物的结构通式如下：其中：R基团为氢原子、2位单取代的氟原子，或3位、4位单取代的甲基、氟原子、氯原子、溴原子。实验研究表明所制备苯基嘧啶胺类化合物在体外抗肿瘤活性测试中显现出了良好的结果，可用于制备抗肿瘤药物，为开发以内皮素受体为新靶点的抗肿瘤药物开辟了新的途径。本发明提供制备方法简单可行，收率较高，易于大规模生产。

技术领域

本法发明属于医药技术领域，涉及一类具有抗肿瘤活性的特定化学结构的化合物，具体涉及苯基嘧啶胺类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用。

背景技术

恶性黑色素瘤是侵袭能力最强，转移能力最高的皮肤癌症，实验证明，恶性黑色素瘤的自然凋亡率明显低于其他肿瘤。虽然黑色素瘤仅占有皮肤癌的5％，但80％的皮肤癌死亡病例与黑色素瘤相关。

实验证明，内皮素B受体在恶性黑色素瘤细胞中表达增加显著，当内皮素1、内皮素3与内皮素B受体结合后，产生多种有助于增殖和侵袭的生物学效应，如E-钙黏蛋白和相关连接蛋白表达下调，N-钙黏蛋白表达上调，缝隙连接蛋白Cx43磷酸化，α_vβ₃整合素、α₂β₁整合素、基质金属蛋白酶2基质、金属蛋白酶9表达增加，以及下游的粘着斑激酶通路和细胞外信号调节激酶1/2信号通路激活。而且这些生物学效应均可被内皮素受体B拮抗剂显著抑制，从而抑制了恶性肿瘤的增殖和转移能力。而且恶性黑色素瘤细胞的表型和基因型分析鉴定出内皮素B受体为肿瘤标志物，使其成为潜在的治疗恶性黑色素瘤的靶点。

目前有很多非肽类内皮素受体拮抗剂，但它们主要用于高血压的治疗。如用于治疗WHO功能分级II级-IV级的肺动脉高压的波生坦，用于治疗肺动脉高血压的马西替坦，以及研究用于充血性心力衰竭，肝病和心脏病的使用和治疗的替唑生坦。

根据上述的内皮素B受体拮抗剂的公共母核进行优化，将与嘧啶环相连的部分直接提取出来，以期得到抗肿瘤活性更好的全新化合物，现有技术并未见到相关结构的报道。

发明内容

鉴于现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种苯基嘧啶胺类化合物及其制备方法和应用，所制备的化合物在体外抗肿瘤活性测试中显现出了良好的结果，可用于制备抗肿瘤药物。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案。

一种苯基嘧啶胺类化合物，所述化合物的结构通式I如下：

通式I

其中：R基团为氢原子、2位单取代的氟原子，或3位、4位单取代的甲基、氟原子、氯原子、溴原子。

进一步地，所述的苯基嘧啶胺类化合物，所述通式为Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，结构选自下述任意一种：

6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-苯基嘧啶-4-胺(A1)；

6-氯-2-(2-氟苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-胺(A2)；

6-氯-2-(3-氟苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-胺(A3)；

6-氯-2-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-胺(A4)；

6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(间甲苯基)嘧啶-4-胺(A5)；

6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(对甲苯基)嘧啶-4-胺(A6)；

6-氯-2-(3-氯苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-胺(A7)；