[发明专利]苯基嘧啶胺类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种苯基嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的结构通式I如下：

，

通式I

其中：R基团为氢原子，或3位单取代的甲基、氯原子、溴原子，或4位单取代的氟原子、氯原子、溴原子。

2.如权利要求1所述的苯基嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的结构选自下述任意一种：

6-氯-5-（2-甲氧基苯氧基）-2-苯基嘧啶-4-胺；

6-氯-2-（4-氟苯基）-5-（2-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-胺；

6-氯-5-（2-甲氧基苯氧基）-2-（间甲苯基）嘧啶-4-胺；

6-氯-2-（3-氯苯基）-5-（2-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-胺；

6-氯-2-（4-氯苯基）-5-（2-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-胺；

2-（3-溴苯基）-6-氯-5-（2-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-胺；

2-（4-溴苯基）-6-氯-5-（2-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-胺。

3.如权利要求1所述的苯基嘧啶胺类化合物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

步骤1、将1倍量丙二酸二乙酯、1.05倍量NBS和适量三氯甲烷放入反应瓶中，再加入微量浓硫酸作为催化剂，在50 ℃的条件下反应10-12h；薄层色谱监控反应进程，反应完毕后，用饱和的亚硫酸钠溶液多次洗涤反应液，再用饱和的氯化钠溶液多次洗涤反应液，用无水硫酸钠干燥反应液，然后减压蒸出溶剂，得2-溴丙二酸二乙酯，为无色透明液体；

步骤2、将1倍量2-溴丙二酸二乙酯、1倍量愈创木酚，1.5倍量碳酸钾和适量乙腈放入反应瓶中，在80 ℃的条件下反应10-12h，薄层色谱监控反应进程；反应完毕后，将反应液抽滤，滤饼用乙腈溶液洗涤，再次抽滤，合并所得滤液，减压蒸出溶剂，得2-（2-甲氧基苯氧基）丙二酸二乙酯，为黑色液体；

步骤3、将1倍量R取代的苯甲腈、0.6倍量甲醇钠和适量甲醇放入反应瓶中，室温反应16h；加入1.8倍量氯化铵，室温继续反应10-12h，薄层色谱监控反应进程；反应完毕后，减压蒸出溶剂，得白色固体；用适量乙醇溶剂溶解固体，超声，抽滤，收集滤液，减压蒸出溶剂，得R取代的苯甲脒盐酸盐，为白色固体；

步骤4、将1.5倍量金属钠切成条状，在低温下缓慢加入盛有适量甲醇的反应瓶中，反应0.5h，然后加入1.3倍量2-（2-甲氧基苯氧基）丙二酸二乙酯和1倍量R取代的苯甲脒盐酸盐，室温反应18小时，薄层色谱监控反应进程，反应完毕后，减压蒸出溶剂，然后加入氢氧化钠溶液，抽滤，滤液使用盐酸调pH值至酸性，析出大量固体，抽滤，滤饼干燥，得5-（2-甲氧基苯氧基）-2-（R取代苯基）嘧啶-4，6-二醇，为淡黄色固体；

步骤5、将5-（2-甲氧基苯氧基）-2-（R取代苯基）嘧啶-4，6-二醇和适量三氯氧磷加入反应瓶中，在100 ℃下反应48小时；反应完毕后，将反应液缓慢倒入冰水中，析出固体，抽滤，滤饼干燥，得4，6-二氯-5-（2-甲氧基苯氧基）-2-（R取代苯基）嘧啶，为黑色固体；

步骤6、将1倍量4，6-二氯-5-（2-甲氧基苯氧基）-2-（R取代苯基）嘧啶、1倍量氯化铵、2倍量碳酸钾和适量DMF放入反应瓶中，80 ℃下反应10-12h，薄层色谱监控反应进程；反应完毕后，将反应液缓慢倒入水中，析出固体，抽滤，滤饼干燥，使用柱色谱法除杂，然后使用异丙醇/水重结晶，得6-氯-2-（R取代苯基）-5-（2-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-胺，为白色固体。

4.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1中所述的苯基嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

5.如权利要求1所述的苯基嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐或权利要求4所述的药物组合物在制备治疗抗恶性黑色素瘤药物中的应用。

6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为药物治疗学上可接受的剂型。

7.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物的剂量为药物治疗学上可接受的剂量。