[发明专利]一种1-芘丁酸的制备方法

说明书

本发明提供一种1‑芘丁酸的制备方法，包括如下步骤：步骤S1，使芘与氯甲酰丁酸酯类化合物进行F‑C酰基化反应，得到中间体4‑氧代‑4‑芘丁酸酯；步骤S2，使所述中间体4‑氧代‑4‑芘丁酸酯与水合肼发生黄鸣龙还原和酯水解反应，得到所述1‑芘丁酸。根据本发明实施例的1‑芘丁酸的制备方法，使用氯甲酰丁酸酯类化合物代替现有技术中的丁二酸酐进行F‑C酰基化，生成中间体4‑氧代‑4‑芘丁酸酯，该中间体4‑氧代‑4‑芘丁酸酯可以用乙醇或甲醇重结晶来提纯，避免了使用丁二酸酐进行F‑C酰基化反应工艺中需要反复酸碱洗很多次的繁琐操作，大大降低了产品的纯化难度。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种1-芘丁酸的制备方法。

背景技术

1-芘丁酸是一种亲油性的红色荧光染料，主要用于荧光探查物。芳香族芘分子是高度对称的，有16个电子并且不遵循哈克的4n+2规则，芘的有趣的电子性质可用于研究化学传感器的制备。另外，芘环由于能够锚定在脂质膜上，并与互补的单链核酸苷酸形成双链，可以利用这一特性将其用于芯片技术和诊断领域。因此，1-芘丁酸具有广泛的应用前景，比如应用在光电子材料，在生物领域方面可以表征环糊精基聚轮烷的薄膜检测核酸、多胺；还可以固定蛋白，人血清溶菌酶探查；作为底物测量聚合酶活性、重组酶活性、拓扑异构酶活性。

现有技术中，主要以芘及其衍生物为原料来合成1-芘丁酸，主要包括如下三种合成路线：

(1)路线一：利用1-芘乙醛作为原料，与乙酸乙酯在丁基锂和-78℃的条件下生成3-羟基-1-芘丁酸乙酯；然后再与溴素反应生成3-溴-1-芘丁酸乙酯；再用三正丁基锡氯化物脱溴以；最后用氢氧化钾进行酯水解得到目标产物1-芘丁酸(参考：J.Org.Chem.1983，48(23)，4361～4366)。

反应路线如下述式(1)所示：

该方法缺点包括：是第一步中反应对温度要求比较苛刻，需要极低温度，操作困难；第二步中反应体系为溴素/苯/三苯基膦体系，溶剂比较毒；第三步用三正丁基锡氯化物还原，最后再水解，整个过程步骤多，操作不易实现工艺化。收率也不高，不适合生产。

(2)路线二：利用碘试剂以芘为原料反应4天先合成1-碘化芘，然后与3-羟基-1丁烯发生复杂的Willgerodt–Kindler反应4-芘-2-丁酮，然后再发生甲基酮的卤仿反应生成目标产物1-芘丁酸(参考：Eur.J.Org.Chem.2003，16，3167～3172)。

反应路线如下述式(2)所示：

然而，该方法步骤长，且碘代反应时间需要4天，无法避免多取代的副产物。而且第二步收率比较低，操作也复杂。总收率也不高，很难适合工业化。

(3)路线三：使芘与丁二酸酐在四氯化钛作用下发生F-C酰基化反应，得到4-氧代-4-芘丁酸。然后再发生黄明龙还原得到目标产物1-芘丁酸(参考：New J.Chem.2008，32(8)，1438～1448)。

反应路线如下述式(3)所示：

然而，该方法中，用丁二酸酐进行F-C酰基化产生的杂质很难除，需要反复的酸碱洗很多次；而且溶剂硝基苯比较毒，过滤也很堵，很难实现放大量的规模化生产，使得该法不适合工业化生产。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种新型的1-芘丁酸的制备方法，能够降低成本，简化操作，减少环境污染，适合工业化生产。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

根据本发明实施例的1-芘丁酸的制备方法，包括如下步骤：