[发明专利]一种吲哚芳基砜类衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明提供了一种吲哚芳基砜类衍生物及其制备方法和应用。所述衍生物具有如下通式I或II所示的结构。本发明还涉及该类衍生物的制备方法及其作为HIV抑制剂在制备抗艾滋病药物中的应用。

技术领域

本发明属于有机合成与医药应用技术领域，具体涉及一种吲哚芳基砜类衍生物的制备及其在抗HIV-1药物领域的应用。

背景技术

艾滋病，又名获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immunodeficiency Syndrome，AIDS)，是严重威胁人类生命健康的重大传染性疾病，其主要病原体是1型人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus Type 1，HIV-1)。由于HIV-1遗传物质的整合特质以及高度变异性，自上世纪八十年代首次发现以来，HIV-1感染的治疗一直是全球医药卫生领域的一大难题。九十年代起出现的多种抗HIV-1药物联用的高效抗转录病毒联合疗法(HighlyActive Antiretroviral Therapy，HAART)的应用使艾滋病的发病率和死亡率大大降低，然而，随着HAART的普及，剂量复杂性、病人依从性以及药物相互作用等问题日益突出。同时，大量耐药突变株不断涌现。逆转录酶(RT)在艾滋病毒生命周期中起着关键作用，其作用机制明确，蛋白结构清晰。其中，HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)具有高效低毒、特异性强的优点，使其成为HAART疗法的重要组成部分。但由于NNRTIs结合位点的氨基酸残基极易发生突变，因此该类药物极易产生耐药性进而迅速降低临床效价。因此，迫切需要研发更为高效低毒的，具有化学多样性、抗耐药性良好的新型抑制剂，尤其是其他类型的NNRTIs。

吲哚芳基砜(IASs)是一类高效的NNRTIs，苗头化合物是L-737，126(a)，其在纳摩尔浓度下可以抑制HIV-1野生株和突变株的复制。在化合物a的3-磺酰基苯上引入3,5-二甲基得到的化合物b显著提高了对HIV-1突变株的活性(见图1)。进一步结构优化得到化合物c，其与RT的晶体复合物结构表明，吲哚母环2位的酰胺侧链位于NNRTI结合口袋的进入通道，主要由Leu100、Glu138和Val179组成(见图2)。因此，目前对IASs的修饰改造主要集中在吲哚2位的酰胺基团，以与周围关键氨基酸形成额外作用力，从而进一步改善和提高IASs的抗HIV-1活性、理化性质和药代动力学性质。

为发现新一代抗HIV-1药物，本发明公开了一类全新结构的吲哚芳基砜类HIV-1非核苷逆转录酶抑制剂，现有技术中未见相关报道。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种吲哚芳基砜类衍生物及其制备方法，本发明还提供了上述化合物的抗HIV-1活性筛选结果及其应用。

本发明的技术方案如下：

一、吲哚芳基砜类衍生物

本发明所涉及的是一种吲哚芳基砜类衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，具有如下通式I或II所示的结构：

其中，

m＝1,2,3,4,5,6；

n＝0,1,2,3；

R为：H、环丙基、苯环、取代苯环、取代萘环、各种取代的六元杂环、各种取代的五元杂环、各种取代的六元并五元杂环、各种取代的六元并六元杂环、各种取代的五元并五元杂环、各种取代的苯并五元杂环或各种取代的苯并六元杂环以及各种不同长度的烃链结构；所述的取代基选自甲基、甲氧基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、卤族或1-硫代丁酸甲酯-2甲酰基。

根据本发明优选的，

m＝1,2,3,4,5；

n＝0,1,2；