[发明专利]一种吲哚芳基砜类衍生物及其制备方法与应用

权利要求书

1.吲哚芳基砜类衍生物，其特征在于，化合物为下列之一：

2.如权利要求1所述的吲哚芳基砜类衍生物的制备方法，步骤包括：以5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯1为原料，与3,5-二甲基苯硫醇经芳香性亲核取代反应，再与间氯过氧苯甲酸发生氧化反应，后经氢氧化锂水解得到中间体4，再依次经与相应取代胺的缩合反应、与三氟乙酸的脱保护反应得到目标化合物6a-6f，随后与2-((丁酰氧基)甲基)硫代)苯甲酸发生缩合反应得到目标化合物7a-7f；

合成路线如下：

试剂与条件：(i)3,5-二甲基苯硫醇，1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐，乙腈，室温；(ii)间氯过氧苯甲酸，二氯甲烷；(iii)氢氧化锂，四氢呋喃:水＝1:1，45℃；(iv)取代胺，HATU，N,N-二异丙基乙胺，N,N-二甲基甲酰胺；(v)三氟乙酸，二氯甲烷；(vi)2-((丁酰氧基)甲基)硫代)苯甲酸，HATU，N,N-二异丙基乙胺，N,N-二甲基甲酰胺；

其中，m＝2,3,4,5；n＝0,1；

所述的取代胺为：N-Boc-1,2-乙二胺、N-Boc-1,3-丙二胺、N-Boc-1,4-丁二胺、N-Boc-1,5-戊二胺、4-(Boc-氨基)苯胺、4-(Boc-氨基)苄胺。

3.如权利要求2所述的吲哚芳基砜类衍生物的制备方法，具体步骤如下：

(1)将5-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1)、3,5-二甲基苯硫醇、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐和溶剂乙腈加入到圆底烧瓶，室温条件下搅拌6小时；反应完毕，将反应液溶剂蒸干，加入二氯甲烷、饱和氯化钠溶液萃取，分出有机相，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离纯化得中间体2；

(2)将中间体2溶于二氯甲烷，冰浴条件下加入间氯过氧苯甲酸，30分钟后转为室温，继续反应4小时；反应完毕，将反应液移入分液漏斗，加入二氯甲烷稀释，用饱和亚硫酸氢钠溶液进行洗涤3次，再加入饱和氯化钠溶液洗涤1次，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离纯化得中间体3；

(3)将中间体3，溶于体积比1:1的四氢呋喃/水的混合溶剂中，加入氢氧化锂，45℃搅拌8小时；反应完毕，减压蒸除大部分溶剂，再滴加1N的稀HCl溶液，调节pH至3-4，此过程中有白色不溶物生成，抽滤，滤饼干燥后得中间体4；

(4)冰浴条件下，将中间体4溶于N,N-二甲基甲酰胺，5分钟后加入N,N-二异丙基乙胺，再过5分钟加入HATU，搅拌30分钟后加入相应取代胺，转移至室温反应；反应完毕，向反应液加入适量水、乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入饱和氯化钠溶液洗涤，随后用无水硫酸酸钠干燥，过滤，浓缩，最后经柱层析得中间体5a-5f；

(5)将中间体5a-5f溶于二氯甲烷，室温搅拌下，逐滴加入三氟乙酸，反应40分钟；反应完毕，减压蒸除大部分反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，过程中有白色固体析出，乙酸乙酯重结晶得目标化合物6a-6f；

(6)将2-((丁酰氧基)甲基)硫代)苯甲酸加入到N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴搅拌条件下依次加入HATU、N,N-二异丙基乙胺，活化30分钟后加入化合物6a-6f，转移至室温；反应完毕，加入乙酸乙酯、水萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析，得目标化合物7a-7f。

4.如权利要求1所述的吲哚芳基砜类衍生物在制备治疗和预防艾滋病药物中的应用。

5.一种抗HIV药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的吲哚芳基砜类衍生物或其可药用盐和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。