[发明专利]一种雄烯酮的合成方法

说明书

本发明涉及医药制备领域，特别涉及一种雄烯酮的合成方法。其包括以下步骤：S100、将睾酮经催化剂催化进行氢化加成反应得到化合物I；S200、将化合物I的17位羟基转化为易离去的卤素基团或磺酸酯基团，得到化合物II；S300、化合物II在加热条件下与碱进行消除反应，即脱卤素反应或脱磺酸酯反应，得到雄烯酮。该雄烯酮的合成方法具有以下有益效果：其原料廉价易得；工艺简单、路线简短、对设备的要求低；无危险性试剂和操作，容易实现大规模工业化生产；合成过程无产生异构体杂质，目标产物雄烯酮收率高。

技术领域

本发明涉及医药制备领域，特别涉及一种雄烯酮的合成方法。

背景技术

雄烯酮是类固醇化合物，其英文俗称为：Androstenone。它又称作猪烯酮或雄甾烯酮，是猪的性费洛蒙，大量存在于未阉割的公猪口水中，是公猪身上骚味的主要来源，当处于发情期的母猪闻到雄烯酮时，就会弓起背脊摆出准备交配的姿势，该雄烯酮对猪交配繁殖起着重要作用，是测试母猪是否进入发情期的人工授精产品“猪欲灵”的有效成分。且雄烯酮同样也存在于人类的汗水和尿液以及芹菜的细胞质中，是一种有强烈麝香香味的化合物，为哺乳类动物的一种费洛蒙，因此对人的身体、情绪、生理周期都会产生作用与影响。

目前，合成雄烯酮的方法主要是以表雄酮为原料，经过3位羟基保护，接着将17位的羰基消除成双键，最后再把3位的羟基去保护、氧化的方法来合成。其主要方法为以下几种：

Kagan，M.Z.等人以乙酰基保护的表雄酮为原料，将其先与五氯化磷和F₃B.OEt₂/C₆H₆反应，生成16位的酮卤代物，接着使用金属钠、液氨及氢化锂铝，发生还原消除反应，最后再经过铬试剂氧化制得目标产物，该方法的反应总收率为27％。其中，该方法使用到了危险试剂金属钠和氢化锂铝；铬试剂为致癌物，使用铬试剂存在铬残留的情况；且产物收率低。

Han Guang dian等人以表雄酮为原料，将其先与苯肼反应，生成中间体苯腙，接着使用氢化锂铝还原苯腙为双键，最后利用铬试剂氧化制得目标产物。其中，该方法使用铬试剂氧化容易造成有毒化合物残留。

Zhao Ming等人也以表雄酮作原料，该合成路线与Kagan,M.Z.等人提出的方法的路线一致，但其改用溴代铜制备16位卤代酮；接着以硼氢化钠还原羰基后，经过锌粉消除羟基和溴，最后通过铬试剂氧化制得目标产物。其中，该方法使用到了危险化学品硼氢化钠，且使用铬试剂氧化容易造成有毒化合物残留。

Philip J.Cox以表雄酮、水合肼及乙醇反应生成腙，接着将腙转化为碘烯中间体，然后再与金属钠消除碘，最后通过三氧化铬氧化生成目标化合物,其总收率34％。其中，该方法使用到了危险化学品金属钠；最后一步使用三氧化铬，实验过程存在铬残留，且产物收率低。

杜计燕等人基本重复了Philip J.Cox的合成路线，只是将最后一步氧化的试剂换成了IBX(2-碘酰基苯甲酸)制得目标产物。其中，该方法使用到了危险化学品金属钠。

上述方法均存在以下缺点：使用到易燃易爆等危险试剂，如：氢化锂铝、金属钠、硼氢化钠，存在极大的安全隐患；除杜计燕等人的方法外，最后一步采用氧化均使用到重金属铬，极大的限制了目标产品的应用范围，且总反应收率不高。

而Gunther Ohloff等人则以5α-雄甾-17β-羟基-3-酮为原料，先与氯甲酸甲酯反应，以吡啶为傅酸剂，生成中间体酯，接着通过480℃高温进行酯消除反应，生产目标产物。其中，氯甲酸甲酯也是一种剧毒、易燃、有腐蚀性的高危化合物，而且酯消除反应温度高达480℃，该条件不易达到，对设备要求高，限制其实现大规模工业化生产。

发明内容

为解决现有的雄烯酮合成方法存在收率低、反应试剂为危险试剂以及反应过程使用重金属铬等缺陷制约其实现工业化生产和限制其应用范围的问题。本发明提供一种雄烯酮的合成方法，其包括以下步骤：