[发明专利]一种泊沙康唑中间体的制备方法

说明书

本发明公开一种式Ⅰ所示的泊沙康唑中间体的制备方法，所述方法以对溴硝基苯和无水哌嗪为原料经过缩合反应、还原反应、单酰化反应、环化反应、重氮化水解反应制备得到目标产物。与现有技术以1‑(4‑氨基苯基)‑4‑(4‑羟基苯基)哌嗪为起始原料合成方法相比，本发明提供的制备方法原料易得，反应效率高，反应条件温和，目标产物收率高，具有简便、高效、成本低的优点。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种泊沙康唑中间体2-((2S, 3S)-2-(苄氧基)-3-戊基)-4-(4-(4-(4-羟苯基)哌嗪-1基)苯基)-2,4-二氢-1,2,4-三氮唑-3(4H)-酮的制备方法。

背景技术

泊沙康唑是先灵葆雅公司研制的一种用于念珠菌、曲霉菌以及其他致病真菌所引起的感染的抗真菌药物，其静脉注射液于2014年3月由FDA批准上市。由于具有疗效好，毒性低的特点，泊沙康唑在临床上应用范围很广，因此对其合成工艺的开发研究也逐年增加。如式Ⅰ所示的化合物2-((2S, 3S)-2-(苄氧基)-3-戊基)-4-(4-(4-(4-羟苯基)哌嗪-1基)苯基)-2,4-二氢-1,2,4-三氮唑-3(4H)-酮是合成泊沙康唑的重要中间体。

目前，现有技术中针对式Ⅰ所示的泊沙康唑中间体的合成大多采用专利WO9633178及WO2013042138公开的方法，即通过化合物1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪来制备，具体制备过程如下所示：

中国专利CN109824612A公开的制备式Ⅰ所示的泊沙康唑中间体的过程如下所示：

上述已公开的现有技术均需要通过化合物1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基) 哌嗪制备得到式Ⅰ所示的泊沙康唑中间体，但是化合物1-(4-氨基苯基)-4-(4- 羟基苯基)哌嗪的合成条件苛刻，如专利CN101824009A及CN111362886A公开的合成方法所示，都需要3步反应或4步反应合成得到1-(4-氨基苯基)-4-(4- 羟基苯基)哌嗪，而且需要强酸如氢溴酸或三氯化硼进行脱甲基，存在反应条件剧烈、反应步骤多、收率低的缺点。

为了改善现有技术的缺陷，本申请提供一种合成式Ⅰ所示的泊沙康唑中间体的方法，所述方法通过对溴硝基苯和无水哌嗪为起始原料制备目标产物，产物收率与现有技术相比明显提高。此外，与1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基) 哌嗪相比，合成1,4-二(4-氨基苯基)哌嗪反应步骤少，条件温和，是一种绿色高效的合成方法。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足提供一种泊沙康唑中间体2-((2S, 3S)-2-(苄氧基)-3-戊基)-4-(4-(4-(4-羟苯基)哌嗪-1基)苯基)-2,4-二氢-1,2,4-三氮唑-3(4H)-酮的制备方法，所述方法通过对溴硝基苯和无水哌嗪作为原料合成得到目标产物，具有简便、高效、成本低的优点。

第一方面，本发明提供一种式Ⅰ所示的泊沙康唑中间体的制备方法，包括如下步骤：

合成路线如下式所示：

(1)氮气保护下，将对溴硝基苯和无水哌嗪按照摩尔比为2-3:1溶于溶剂中，在碱存在下剧烈搅拌，在100-200℃温度下加热回流16-20h，冷却、过滤，滤液减压浓缩后重结晶得到1,4-二(4-硝基苯基)哌嗪(化合物Ⅵ)；

(2)氮气保护下，将步骤(1)得到的1,4-二(4-硝基苯基)哌嗪溶于乙醇水溶液中，加入还原剂，加热回流10-12h，冷却至室温，萃取有机相，水洗，干燥，浓缩，重结晶得到1,4-二(4-氨基苯基)哌嗪(化合物Ⅴ)。