[发明专利]一种泊沙康唑中间体的制备方法

权利要求书

1.一种式Ⅰ所示的泊沙康唑中间体的制备方法，包括如下步骤：

(1)氮气保护下，将对溴硝基苯和无水哌嗪按照摩尔比为2-3:1溶于溶剂中，在碳酸钾存在下剧烈搅拌，在100-200℃温度下加热回流16-20h，冷却、过滤，滤液减压浓缩后重结晶得到1,4-二(4-硝基苯基)哌嗪，所用溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上的组合；

(2)氮气保护下，将步骤(1)得到的1,4-二(4-硝基苯基)哌嗪溶于乙醇水溶液中，加入还原剂，加热回流10-12h，冷却至室温，萃取有机相，水洗，干燥，浓缩，重结晶得到1,4-二(4-氨基苯基)哌嗪，所述的还原剂选自硫化钠、硫化铵、硫氢化钠、氢气/钯/炭、铁粉、锌粉中的一种或两种以上的组合；

(3)氮气保护下，将1,4-二(4-氨基苯基)哌嗪溶于溶剂中，加入碱，降温至-10-0℃，按照1,4-二(4-氨基苯基)哌嗪与氯甲酸苯酯的摩尔比为1:1-1.1滴加氯甲酸苯酯，在0℃下搅拌反应20-24h，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，减压浓缩制备得到4-(4-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-氨甲酸苯酯，所述溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯中的一种或两种以上的组合，反应所用的碱为三乙胺，二异丙基乙基胺或二乙胺；

(4)氮气保护下，将N’-((2S,3S)-2-苄氧基)戊基-3-甲酰肼溶于溶剂中，加入碱搅拌均匀，再加入步骤(3)得到的4-(4-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-氨甲酸苯酯，80-120℃温度下加热回流反应20-24h，减压浓缩，加水析晶，重结晶得到2-((2S,3S)-2-(苄氧基)-3-戊基)-4-(4-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-1,2,4-三氮唑-3(4H)-酮，所述溶剂选自二氧六环、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上的组合，反应所用碱为三乙胺、二乙胺或二异丙基乙基胺；

(5)氮气保护下，将2-((2S,3S)-2-(苄氧基)-3-戊基)-4-(4-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-1,2,4-三氮唑-3(4H)-酮溶于酸溶液中，所述酸为硫酸，盐酸或磷酸，冷却至5℃以下，滴加亚硝酸钠水溶液，-10-10℃下搅拌0.5-1h，所得溶液滴入80℃的水中，加毕保温1-2h，冷却至室温，调pH至中性析出固体，过滤，干燥，重结晶得到目标产物。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的溶剂为N,N-二甲基乙酰胺。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的还原剂为硫氢化钠。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中溶剂为二氧六环。