[发明专利]一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法，以水杨醛为原料，通过付克酰基化、还原、丙叉保护和N的烷基化的三步反应，每步反应收率60％以上得到目标产品沙丁胺醇中间体。本发明采用上述一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法，反应步骤少，后处理简便，产物纯度高。

技术领域

本发明涉及化学制药技术领域，特别是涉及一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法。

背景技术

硫酸沙丁胺醇属于肾上腺，能选择性作用于支气管平滑肌上的受体，产生较快的支气管扩张作用，用于治疗支气管哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、喘息型气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛，具有很好的疗效。

现有技术中，沙丁胺醇的合成条件苛刻，收率低，三废污染严重，成本较高。沈凯圣等利用手性(salon)Co催化末端环氧化合物制得手性的盐酸左旋沙丁胺醇，产率在20％左右，但步骤较多，不利于大规模的工业化生产。

目前，有报道以水杨醛为原料的合成路线最为简洁，但是溴乙酰氯和 Pd-C价格昂贵，并且对于间断性合成而言，Pd-C的套用次数大大减少，使得成本提高。

发明内容

本发明的目的是提供一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法，反应步骤少，后处理简便，产物纯度高。

为实现上述目的，本发明提供了一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法，合成反应路线如下：

优选的，中间体Ⅰ的合成反应式如下：

反应时，于反应瓶中加入三氯化铝、二氯甲烷，10-15℃下滴加溴乙酰氯与二氯甲烷混合液，升温至30℃搅拌30min，滴加水杨醛与二氯甲烷混合液，滴毕，升温至35℃，保温搅拌24h；TLC监测反应时，取少量反应液加水，浓盐酸调pH至1，加DCM后取有机相；

将反应液降温至20℃，缓慢加入碎冰与二氯甲烷中，控温25℃以内，滴毕加浓盐酸，搅拌30min后分液；水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相纯化水洗一次后，使用饱和氯化钠溶液洗一次；有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液38℃以下浓缩至干；

加入乙酸乙酯和正己烷升温至35-38℃搅拌30min，缓慢降至室温，搅拌 30min，继续冰水浴30min，抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷＝1:1混合液淋洗， 40℃真空干燥的中间体Ⅰ。

优选的，中间体Ⅱ的合成反应式如下：

反应时，于反应瓶中加入冰乙酸，降温至20℃，分批加入硼氢化钠，25 ℃搅拌1h，析出白色固体；分批加入中间体Ⅰ，于25℃反应1h，TLC监测反应完全；

加入纯化水搅拌，浓盐酸调pH至1-2，25℃搅拌30min，加入乙酸乙酯，搅拌，分液；水相加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤两次；有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，55℃浓缩至干，得固体；

加入二氯甲烷，搅拌升温至35℃，搅拌1h，降至室温搅拌1h，冰水浴搅拌1h后，抽滤后滤饼用二氯甲烷淋洗，45℃真空干燥得中间体Ⅱ。

优选的，中间体Ⅲ的合成反应式如下：

反应时，将中间体Ⅱ加入反应瓶中，加入丙酮、对甲苯磺酸，降温；0-5 ℃滴加2-甲氧基丙烯，控温0-5℃；滴毕，保温反应1h，TLC监测；加入 N-苄基叔丁胺，升温至55℃，反应22h，TLC监测；降温至25℃搅拌10-20min，抽滤，滤液浓缩；蒸干得油状物，加入乙酸乙酯/正己烷(1:20)、硅胶，升温至55℃，搅拌1h；抽滤，滤饼加入到反应瓶中，加入乙酸乙酯/正己烷(1:20) 升温至55℃，搅拌30min，抽滤，滤饼加入到反应瓶中，加入乙酸乙酯/正己烷(1:20)搅拌30min，抽滤，合并滤液，45℃浓缩至干，得固体；