[发明专利]一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法

权利要求书

1.一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法，其特征在于，合成反应路线如下：

2.根据权利要求1所述的一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法，其特征在于，中间体Ⅰ的合成反应式如下：

反应时，于反应瓶中加入三氯化铝、二氯甲烷，10-15℃下滴加溴乙酰氯与二氯甲烷混合液，升温至30℃搅拌30min，滴加水杨醛与二氯甲烷混合液，滴毕，升温至35℃，保温搅拌24h；TLC监测反应时，取少量反应液加水，浓盐酸调pH至1，加DCM后取有机相；

将反应液降温至20℃，缓慢加入碎冰与二氯甲烷中，控温25℃以内，滴毕加浓盐酸，搅拌30min后分液；水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相纯化水洗一次后，使用饱和氯化钠溶液洗一次；有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液38℃以下浓缩至干；

加入乙酸乙酯和正己烷升温至35-38℃搅拌30min，缓慢降至室温，搅拌30min，继续冰水浴30min，抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷＝1:1混合液淋洗，40℃真空干燥的中间体Ⅰ。

3.根据权利要求1所述的一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法，其特征在于，中间体Ⅱ的合成反应式如下：

反应时，于反应瓶中加入冰乙酸，降温至20℃，分批加入硼氢化钠，25℃搅拌1h，析出白色固体；分批加入中间体Ⅰ，于25℃反应1h，TLC监测反应完全；

加入纯化水搅拌，浓盐酸调pH至1-2，25℃搅拌30min，加入乙酸乙酯，搅拌，分液；水相加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤两次；有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，55℃浓缩至干，得固体；

加入二氯甲烷，搅拌升温至35℃，搅拌1h，降至室温搅拌1h，冰水浴搅拌1h后，抽滤后滤饼用二氯甲烷淋洗，45℃真空干燥得中间体Ⅱ。

4.根据权利要求1所述的一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法，其特征在于，中间体Ⅲ的合成反应式如下：

反应时，将中间体Ⅱ加入反应瓶中，加入丙酮、对甲苯磺酸，降温；0-5℃滴加2-甲氧基丙烯，控温0-5℃；滴毕，保温反应1h，TLC监测；加入N-苄基叔丁胺，升温至55℃，反应22h，TLC监测；降温至25℃搅拌10-20min，抽滤，滤液浓缩；蒸干得油状物，加入乙酸乙酯/正己烷(1:20)、硅胶，升温至55℃，搅拌1h；抽滤，滤饼加入到反应瓶中，加入乙酸乙酯/正己烷(1:20)升温至55℃，搅拌30min，抽滤，滤饼加入到反应瓶中，加入乙酸乙酯/正己烷(1:20)搅拌30min，抽滤，合并滤液，45℃浓缩至干，得固体；

加入甲醇搅拌升温至55℃至固体全部溶解，降温至20℃，搅拌1h；降温至0-5℃，搅拌4h，抽滤，滤饼用0-5℃甲醇淋洗，然后45℃真空干燥，即得。