[发明专利]一种N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠及其中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种N‑(8‑[2‑羟基苯甲酰基]‑氨基)辛酸钠及其中间体的制备方法，该中间体的制备包括：使水杨酰胺与保护基试剂在第一溶剂中反应得到2,2‑二甲基‑2,3‑二氢‑4H‑苯并[1,3]恶嗪‑4‑酮，再与8‑溴辛酸乙酯在第二溶剂中、在碱作用下反应生成中间体8‑(2,2‑二甲基‑4‑氧代‑2H‑苯并[1,3]恶嗪‑3(4H)‑基)辛酸乙酯；N‑(8‑[2‑羟基苯甲酰基]‑氨基)辛酸钠（SNAC）的制备在前述中间体的基础上再水解、成盐，即可制成；本发明方法所用原料简单易得，安全性高，反应条件简单、温和，后处理简便易操作，还能获得理想的收率及纯度，适于SNAC的规模性生产。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠及其中间体的制备方法。

背景技术

N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠，简称SNAC，是一种二碳磷酸盐化合物吸收促进剂，用于治疗胃肠道疾病，尤其适用于二碳磷酸盐化合物吸收不良引起的肠胃道疾病。目前已证实口服N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(2.5毫克/每日)可以有效治疗二碳磷酸盐化合物吸收不良引起的肠胃道疾病。N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠作为治疗肠胃二碳磷酸盐化合物吸收不良药物的更新换代产品，比之前的药物药效更高更安全，具有非常可观的应用前景。

然而，目前制备N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的方法均存在着一些缺陷，例如专利CN104974060和WO0046182描述的制备方法均以水杨酰胺和氯甲酸乙酯为起始原料制备N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠，氯甲酸乙酯具有基因毒性，为剧毒物质，微量残留会影响最终产品质量，且去除残留的过程会造成产品收率的降低及生产成本增加，导致生产工艺经济性较差。

又如专利CN108689876A采用水杨酰胺与羰基二咪唑缩合后再与8-溴辛酸乙酯对接，羰基二咪唑原子利用率较低，导致用量较大，生产成本增加；

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种改进的制备N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的中间体的方法，该方法所用原料简单易得，安全性高，且反应条件简单、温和，后处理简便易操作，同时还能获得理想的收率以及纯度。

本发明同时还提供了一种新型的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的中间体。

本发明同时还提供了一种N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的制备方法。

为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案如下：

一种N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的中间体的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(1)使水杨酰胺与保护基试剂在第一溶剂中反应得到化合物1所示的2,2-二甲基-2,3-二氢-4H-苯并[1,3]恶嗪-4-酮；所述保护基试剂为丙酮和/或2,2-二甲氧基丙烷；

(2)使化合物1与8-溴辛酸乙酯在第二溶剂中、在碱作用下反应生成化合物2所示的中间体：8-(2,2-二甲基-4-氧代-2H-苯并[1,3]恶嗪-3(4H)-基)辛酸乙酯；

根据本发明的一些优选且具体的方面，步骤(1)中，当所述保护基试剂为丙酮时，所述反应在回流状态下进行；当所述保护基试剂为2,2-二甲氧基丙烷时，所述反应在65-75℃下进行。

根据本发明的一些优选方面，步骤(1)中，使所述反应在催化剂的存在下进行，所述催化剂为选自对甲苯磺酸、硫酸、盐酸、磷酸、氢碘酸、甲酸、乙酸和硼酸中的一种或多种的组合。