[发明专利]一种钠离子通道阻滞剂CNV1014802盐酸盐形态的制备方法

说明书

本发明涉及医药化工领域，具体来说，涉及一种用来抑制钠离子内流的钠离子通道阻滞剂(GSK1014802)CNV1014802盐酸盐的新制备方法，其是一种高选择性的不对称合成方法，通过醛与手性诱导试剂脱水缩合生成席夫碱，然后与锂试剂等进行加成反应，得到高选择性的手性中间体。再通过关环、分步氧化等反应，即可得到目标化合物。较现有报导的合成方法相比，可以实现降低工艺成本、安全性更好、化合物手性纯度更高的效果。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种用来抑制钠离子内流的钠离子通道阻滞剂(GSK1014802)CNV1014802盐酸盐的手性合成的新制备方法。

背景技术

众所周知，钠离子通道是所有动物身体中电信号的主要启动键，而电信号则是神经活动和肌肉收缩等一系列生理过程的控制基础。在人体中，总计有九种已知的电压门控钠离子通道亚型，在不同的器官和生理过程中发挥重要的作用。换言之，钠离子通道的异常会导致一系列与神经、肌肉或心血管相关的疾病，特别是癫痫、心律失常以及持续性疼痛或者无法感知的痛觉等。迄今为止，经过多年的研究发现，已经在人体的九种钠离子通道蛋白中发现了一千多个与已知疾病相关的点突变。此外，还已知钠离子通道也是许多局部麻醉剂以及自然界中大量的神经毒素的直接靶点，例如蛇毒、蝎毒、蜘蛛毒素等，都是由于上述物质作用于钠离子通道而产生了不良后果。因此，人们在对钠离子通道阻滞剂的相关研究方面发生了很大的兴趣。

钠离子通道是由内在膜蛋白形成的离子通道，可以让钠离子Na⁺通过细胞膜。此外，钠离子通道依启动的方式可分类为以下两种，一种是依电压变化而启动的称为电压门控型；另一种则是需要和其他化学物质(如配体)结合后才启动的称为配体门控型。

所谓钠离子通道阻滞剂，是一类能够抑制钠离子内流，从而抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢传导，延长有效不应期的药物。GSK1014802(CNV1014802)是一种新型的钠离子通道阻滞剂，同时也是一种有效的抗惊厥药。在大鼠实验中研究指出：若口服钠离子通道阻滞剂(GSK1014802)20～80mg/kg时，则呈剂量依赖性地缓解Phencyclidine(PCP)诱导的逆转学习缺陷，这表明GSK1014802有望用于治疗精神分裂症的认知症状。GSK2虽然也是一种有效的人MAO-B抑制剂,其pIC50值为7.96，但对人MAO-A却无抑制作用。GSK2抑制大鼠前脑中的MAO-B，其pKi值为7.20。而GSK1014802状态依赖性地抑制钠通道，相对于其它Nav亚型(Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.5、Nav1.6以及TTX-R)而言，GSK1014802可选择性地作用于Nav1.7亚型，也就是说，GSK-1014802是钠离子通道Nav1.7有效的抑制剂。

目前，据报道，GSK1014802已完成了治疗腰骶神经根病的II期临床试验，正处于治疗三叉神经痛(TN)的II期临床试验。此外，CNV1014802于2013年还获得了美国FDA授予的用于治疗三叉神经痛的孤儿药资格。

GSK1014802盐酸盐形态通常的结构式如下：

目前文献报道的GSK1014802的合成工艺主要有如下两种方法：

专利文献1(WO 2008090114 A1)的方法：

专利文献2(WO 2007042239 A1)的方法：

由上述专利文献的合成路线可知，这两种方法中，首先都需要进行催化加氢反应，用到的催化剂则是作为贵重金属的铂。其次，在上述合成方法中，在加氢还原以后，所得中间体DE值不高，因此，需要一定纯度的产品时，后续仍要进行柱层析分离或者其他的手性分离。因此，从经济上和成本上考虑亟待需要进一步完善。

现有文献

专利文献