[发明专利]一种钠离子通道阻滞剂CNV1014802盐酸盐形态的制备方法

权利要求书

1.一种钠离子通道剂CNV1014802盐酸盐形态的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1）将式1的醇类化合物溶解在溶剂中，通过氧化反应而得到式2的醛类化合物，

所述氧化反应采用PCC氧化剂、Dess-Martin试剂或斯文氧化来进行，所述式1化合物与氧化剂的当量比例为1:1~1:3；

2）将所述式2化合物与手性诱导试剂在脱水剂的作用下，经过脱水缩合反应得到式3的席夫碱类化合物，所述式2化合物与所述脱水剂的当量比例为1:1~1:5；所述手性诱导试剂为(S)-叔丁基亚磺酰胺，所述脱水剂为选自无水硫酸铜/PPTS、钛酸异丙酯、钛酸乙酯、甲苯/PPTS中的任一种，

3）式4化合物与式5化合物在碱性条件下反应生成式6化合物，所述式4化合物与所述式5化合物的当量比例为1:1~1:3,所用的碱选自无水碳酸钾、无水碳酸铯、碳酸钠、甲醇钠、叔丁醇钾中的一种；

4）将式6化合物与丁基锂或镁屑反应制成锂试剂或格氏试剂后，在低温条件下，与上述式3的席夫碱类化合物进行加成反应，得到式7与式8化合物，所述锂试剂或格氏试剂与式3化合物席夫碱的当量比例为1:0.8~1:1.5，所述低温条件为-90℃~-50℃；

5）式8化合物在碱性条件和金属催化剂的作用下，得到式9化合物，其中，所述碱选自无水醋酸钠、无水碳酸钠、无水醋酸锂、吡啶中的至少一种，所述金属催化剂选自醋酸钯、三氟乙酸钯、氯化钯中的任一种，所述金属催化剂用量相对于式8化合物以摩尔计为1%~15%；

6）式9化合物通过酸解得到式10化合物，所述酸解采用氯化氢/1,4-二氧六环溶液或氯化氢/乙醚溶液；

7）式10化合物于碱性条件下与BOC₂O反应，得到式11化合物，所述式10化合物与BOC₂O的当量比例为1:1~1:3；

8）式11化合物在氧化剂作用下发生氧化反应，得到式12化合物，所述氧化剂选自臭氧、四氧化锇中的一种；

9）式12化合物在氧化剂作用下反应而得到式13化合物，所述氧化剂选自亚氯酸钠、高锰酸钾、双氧水中的任一种；

10）将式13化合物通过缩合反应制得式14化合物的酰胺，所述缩合反应使用的缩合剂选自2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯TBTU、1-羟基苯并三唑HOBT、二环己基碳二亚胺DCC中的一种以上；

11）式14化合物通过酸解脱去BOC保护基，得到式15化合物；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所述氧化反应使用Dess-Martin试剂氧化，所述式1化合物与氧化剂的当量比例为1:1~1:1.5，反应温度为0~10℃。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中，式2化合物与手性诱导剂的比例为1:1~1:3。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4）中，纯化后所得式8化合物DE值达到98%以上。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤5）中，反应温度为0℃~100℃、反应时间为12~72小时。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤7）中，反应所用碱选自碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺、DMAP中的任一种。