[发明专利]一种2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙腈及其衍生物的合成方法

说明书

本发明公开了一种2‑(5‑溴‑6‑甲氧基吡啶‑2‑基)乙腈及其衍生物的合成方法，该合成方法以3‑溴‑2‑氯‑6‑甲基吡啶为原料，3‑溴‑2‑氯‑6‑甲基吡啶通过取代反应生成化合物2，化合物2经溴化后生成化合物3，化合物3经氰基化得到为2‑(5‑溴‑6‑甲氧基吡啶‑2‑基)乙腈，然后2‑(5‑溴‑6‑甲氧基吡啶‑2‑基)乙腈经水解得到目标化合物2‑(5‑溴‑6‑甲氧基吡啶‑2‑基)乙酸。本发明的合成方法反应路线操作简单，可衍生化途径多样，产品工艺路线丰富，具有很大的经济价值。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体的说是涉及一种2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙腈及其衍生物的合成方法。

背景技术

含氮杂环常见于核苷、氨基酸、糖、维生素、生物碱等天然产物中，在药物分子里引入杂环结构，对于改善药物选择性与利用度、脂溶性与水溶性、分子极性都有很大作用。从2015年开始，FDA批准的小分子药物中，含有氮杂环分子的占比很大，而吡啶在所有氮杂环中排名前三，所以吡啶片段化合物的衍生对小分子药物设计具有重要意义，2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙腈即是这样一类产品，该化合物吡啶环上带有一个卤素原子，可以通过Suzuki,Ullman等偶联反应连接一个新的片段，而氰基则可通过水解成酸，如2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙酸、酯化或酰胺化等衍生得到多样产物。

发明内容

本发明为了克服现有技术存在的不足，提供一种2-(5-溴-6-甲氧基吡啶 -2-基)乙腈及其衍生物的合成方法。

本发明是通过以下技术方案实现的：本发明公开了一种2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙腈及其衍生物的合成方法，所述合成方法以化合物1为原料，化合物1为3-溴-2-氯-6-甲基吡啶，化合物1通过取代反应生成化合物2，化合物2经溴化后生成化合物3，化合物3经氰基化得到化合物4，化合物4为 2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙腈，然后2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基) 乙腈经水解得到目标化合物2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙酸，合成反应路线如下：

本发明2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙腈及其衍生物的合成方法具体包括如下步骤：

步骤1：取代反应：

在250mL圆底烧瓶中加入10g化合物1，化合物1为3-溴-2-氯-6-甲基吡啶，倒入100mL甲醇溶解成澄清溶液，然后再加入10.5g、4.0当量的甲醇钠，在40～65℃温度条件下搅拌16个小时，反应完毕后，减压浓缩除去大部分甲醇，在剩余的反应液中加入100mL水淬灭，用100mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，浓缩干燥后得到8.4g白色固体化合物2，收率80.6％；

步骤2：溴化反应：

在250mL圆底烧瓶中加入5.4g化合物2，倒入100mL四氯化碳溶解，然后再加入0.5当量的BPO和1.1当量的NBS，在40～80℃温度条件下搅拌12 个小时，反应完毕后，减压抽滤除去固体部分，剩余的反应液直接浓缩，反相硅胶柱层析，合并收集浓缩冻干后得到3.8g黄色固体化合物3，收率50.8％；

步骤3：氰基化反应：

在100mL圆底烧瓶中加入2.8g化合物3，加入20mL甲醇和10mL水溶解，然后再加入3当量的氰化钠和0.1当量的碘化钠，在40～65℃温度条件下搅拌4个小时，反应完毕后，真空下浓缩除去大部分甲醇，然后在剩余反应液中加入50mL水，用100mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩干燥，柱层析，得到1.9g黄色固体化合物4，黄色固体化合物4即为2-(5-溴-6-甲氧基吡啶 -2-基)乙腈，收率84.0％；

步骤4：水解反应：