[发明专利]一种抗骨质疏松的金合欢素衍生物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种抗骨质疏松的金合欢素衍生物及其制备方法，属于药物化学合成技术领域；本发明以金合欢素与对甲苯磺酸十八烷酯为原料，在无水溶剂中，以碱为催化剂，在温度为130℃下反应，制备出金合欢素衍生物粗品，再经硅胶柱纯化，高效液相色谱进一步纯化，减压浓缩即得金合欢素衍生物；本发明具有操作简单，反应条件温和，溶剂可循环利用，能降低生产成本，且对环境友好等的特点；本发明的化合物还具有显著的抗骨质疏松作用，可用于抗骨质疏松药物的制备。

技术领域

本发明属于化学药物合成技术领域，涉及一种抗骨质疏松的金合欢素衍生物及其制备方法。

背景技术

金合欢素是一种天然黄酮类化合物，广泛存在于金合树、菊花、洋槐树等。金合欢素除了具有传统的解郁安神、理气通络功效外，还具有抗骨质疏松的作用。但是金合欢素在水中的溶解性很差，使其在胃肠道水溶液中不能充分溶解、降低了溶出率，最终导致其口服生物利用度下降，水溶性差的药物通常需要高剂量才能在口服后达到治疗血浆浓度，但是高剂量的药物可能会对人体产生一定的副作用。因此，需要对金合双素结构改性来提高其水溶性，使其抗骨质疏松的生物活性能够充分地发挥作用。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种抗骨质疏松的金合欢素衍生物，其衍生物具有式(I)分子结构：

本发明的另一个目的在于提供抗骨质疏松的金合欢素衍生物的制备方法，包括如下步骤：

将金合欢素溶解于无水有机溶剂中，在室温状态下加入对甲苯磺酸十八烷酯，搅拌溶解，升温至100～150℃，在碱性条件下，反应6～8h，薄层色谱法检测至反应完成，降温至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相先后用5％盐酸溶液、饱和食盐水、水洗涤，干燥、浓缩得浓缩液，在浓缩液中加入硅胶拌样，30～40℃干燥拌样硅胶，经硅胶柱洗脱层析，收集柱层析液，40～45℃浓缩至干，得浸膏，将所得浸膏再用高效液相色谱进一步纯化，根据紫外检测结果，收集洗脱液，减压浓缩即得金合欢素衍生物；

所述有机溶剂选自二氯甲烷、二甲苯三甲苯、苯、丙酮或四氯化碳；

所述金合欢素与对甲苯磺酸十八烷酯的投料摩尔比为1:1.2～2.5；

所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺或吡啶；

所述硅胶的用量为所述浓缩液重量的5～8倍；

所述硅胶柱洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合液，两者体积比为6:1；

所述高效液相色谱条件如下：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，其型号为Agilent XDB-C18，250*4.6um，5um，流动相为甲醇与水体积比70:15～80:25的甲醇溶液，流动相流速为1.0～2.0mL/min，进样量15～25uL，紫外检测波长285～310nm。

根据上述制备方法的一种优选，包括如下步骤：

将23g金合欢素溶解于无水苯溶液中，在室温状态下加入69.1g对甲苯磺酸十八烷酯，搅拌溶解，升温至130℃，加入碳酸钠，反应8h，薄层色谱法检测至反应完成，降温至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相先后用5％盐酸溶液、饱和食盐水、水洗涤，干燥、浓缩得浓缩液，在浓缩液中加入6倍重量的硅胶拌样，30～40℃干燥拌样硅胶，经硅胶柱洗脱层析，洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合液，两者体积比为6:1，收集柱层析液，45℃浓缩至干，得浸膏，将所得浸膏再用高效液相色谱进一步纯化，高效液相色谱条件如下：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，其型号为Agilent XDB-C18，250*4.6um，5um，流动相为甲醇与水体积比80:25的甲醇溶液，流动相流速为2.0mL/min，进样量15uL，紫外检测波长285nm，根据紫外检测结果，收集洗脱液，减压浓缩即得金合欢素衍生物。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：