[发明专利]一种清热解毒的绿原酸衍生物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种清热解毒的绿原酸衍生物及其制备方法，本发明属于化学药物合成制备技术领域；所述衍生物的制备方法包括：在无水环境中，碱作用下，绿原酸与甲酸发生酯化，再依次与硫酸二甲酯、1‑(2‑氨乙基)吡咯烷反应，得粗产物，通过硅胶柱再将粗产物进一步纯化分离，得到绿原酸衍生物；本发明对绿原酸结构改造，寻找到了结构更为简单、活性更强的化合物，在清热解毒、抗菌消炎等功效上具有广泛应用；本发明提供的制备方法原料简单易得，反应条件温和，后处理简单方便，适用的底物范围广，适合于工业化生产。

技术领域

本发明属于化学药物合成制备技术领域，涉及一种清热解毒的绿原酸衍生物及其制备方法。

背景技术

绿原酸是植物体内在有氧呼吸过程中经莽草酸途径产生的一种苯丙素类化合物，自20世纪50年代首次从苹果中提取成功就一直受到学者们的高度关注。研究表明绿原酸具有清热解毒的功效，常被用在清热解毒的中药类制剂中。但是绿原酸结构中存在羧基，使药物具有酸性，在口服酸性药物时会给胃粘膜造成很大的刺激，外用时又会对皮肤造成刺激或不易透皮吸收，因此，使绿原酸的生物活性不能被充分利用。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种清热解毒的绿原酸衍生物，其衍生物具有式(I)分子结构：

本发明的另一个目的在于提供清热解毒的绿原酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：

(1)在氮气保护下，在室温下将绿原酸溶解于四氢呋喃溶液中，加入甲酸，升高温度至60～100℃，搅拌反应8～15h，TLC检测反应结束，滤液用饱和食盐水、水多次洗涤，再用乙酸乙酯萃取，合并有有机层，无水氯化钙干燥，将干燥后的产物溶解于二氯甲烷中，加入硫酸二甲酯、氢氧化钠搅拌溶解，升温至40～60℃，回流反应3～7h，加入大量冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏即得化合物A；

(2)将化合物A溶解于有机溶剂中，加入1-(2-氨乙基)吡咯烷，再加入缩合剂，升温至60～90℃，回流反应3～10h，TLC检测反应结束，降温至室温，加入缓慢滴加氢氧化钠溶液，搅拌溶解反应0.5～1h，滤液经盐酸溶液、饱和食盐水、水洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机层，减压浓缩为浸膏，浸膏经硅胶柱洗脱层析即得目标产物；

步骤(1)中，所述绿原酸与甲酸的摩尔比为1:(1.5～3.5)；

所述绿原酸与硫酸二甲酯的摩尔比为1:(1.5～3.5)；

步骤(2)中，所述化合物A与1-(2-氨乙基)吡咯烷的摩尔比为1：(1.0～1.8)；

所述有机溶剂为二氯甲烷、四氯化碳、丙酮、乙腈或乙醚；

所述缩合剂为1-羟基苯并三唑、羰基-1,1-双咪唑烷、4-二甲氨基吡啶或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；

所述硅胶柱洗脱液为乙酸乙酯与甲醇的混合液，其中乙酸乙酯与甲醇的体积比为(10～50):1。

根据上述制备方法的一种优选，包括如下步骤：

(1)在氮气保护下，在室温下将20g绿原酸溶解于四氢呋喃溶液中，加入9.1g甲酸，升高温度至100℃，搅拌反应8h，TLC检测反应结束，滤液用饱和食盐水、水多次洗涤，再用乙酸乙酯萃取，合并有有机层，无水氯化钙干燥，将干燥后的产物溶解于二氯甲烷中，加入硫酸二甲酯、氢氧化钠搅拌溶解，升温至60℃，回流反应7h，加入大量冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏即得化合物A；