[发明专利]一种阿伐那非杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种阿伐那非杂质的制备方法，包括以下步骤：A)4‑(3‑氯‑4‑甲氧基苯氨基)‑5‑乙氧基羰基‑2‑甲硫基嘧啶I为原料，氧化剂存在的条件下得到化合物II；B)将所述化合物II和L‑脯氨醇在碱性条件下进行取代，得到化合物III；C)将所述化合物III在碱性条件下水解得到化合物IV；D)化合物IV与乙胺盐酸盐V在碱性条件下缩合得到阿伐那非杂质VI。本发明制备的阿伐那非杂质完善了阿伐那非的杂质谱，为阿伐那非的质量研究提供了重要依据，对该杂质的研究与控制进一步提高了阿伐那非的安全性。

技术领域

本发明涉及一种阿伐那非杂质的制备方法。

背景技术

随着年龄的增长，男性患勃起功能障碍(ED)疾病的几率越来越高。预计到2025年受到ED影响的男性会越来越多，他们中的大多数将寻求医学治疗来治愈。阿伐那非是由日本田边三菱制药株式会社授权美国Vivus公司开发的用于男性ED的药物，于2012年4月27日，经FDA批准新药阿伐那非上市，商品名为Stendra。该药是是一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂。临床试验显示，阿伐那非可持久、有效、安全，并且其选择性更高、起效更快、副作用更少的特点已成为ED患者的首选。

专利文献US6797709公开了阿伐那非的制备方法，其合成路线如下：

该路线合成阿伐那非时，由于用到缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基羰二亚胺盐酸盐(EDCI)，其在溶剂中遇水分解为乙胺，乙胺和化合物IV反应生成阿伐那非杂质VI，该杂质VI在阿伐那非成品中难以去除，对该杂质的研究对提高该药物的质量控制水平具有重要的意义。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种阿伐那非杂质的制备方法，并对其反应条件进行了优化，本发明中的制备方法能够高效地得到纯度较高的目标杂质，该杂质的制备完善了阿伐那非的杂质谱，对阿伐那非的质量研究和提高其安全性具有重要应用价值。

本发明提供一种阿伐那非杂质的制备方法，包括以下步骤：

A)取4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶I溶于有机溶剂中，搅拌，慢慢滴加氧化剂，氧化得到化合物II；

B)取步骤A)得到的化合物II溶于有机溶剂中，搅拌，加入缚酸剂、L-脯氨醇的有机溶剂得到化合物III；

C)取步骤B)得到的化合物III溶于有机溶剂中，搅拌，加碱水解得到化合物IV；

D)取步骤C)得到的化合物IV溶于有机溶剂中，搅拌，加入缩合剂、缚酸剂和乙胺盐酸盐V的有机溶剂，缩合得到阿伐那非杂质VI；

所述步骤A)所述以4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶I与氧化剂的摩尔比为1:(1.5～10)，优选为摩尔比为1：4。

所述有机溶剂为二氯甲烷、甲酸、硫酸、乙酸、1,2-二氯乙烷、甲苯，优选为甲苯、甲酸和硫酸。

所述步骤A)中的氧化剂为间氯过氧苯甲酸、30％双氧水、过氧乙酸的一种，优选为30％双氧水。

所述步骤A)中氧化时间为8-48h，优选为24h。

所述步骤A)中氧化温度为25～50℃，优选为40℃。

所述步骤B)中化合物II和L-脯氨醇的摩尔比(1:1.05-3)，优选为摩尔比为1:1.5。

所述步骤B)中有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯的一种或者几种，优选为二氯甲烷。

所述步骤B)中有机碱为三乙胺、二乙胺、吡啶和N-甲基吡咯烷酮的一种或几种，优选为吡啶。