[发明专利]一种瑞戈非尼分散剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种瑞戈非尼分散剂及其制备方法，包括瑞戈非尼、载体材料和药物协同剂；所述瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1：(2～15)：(2～5)的质量比组成；所述载体材料为聚维酮和聚丙烯酰胺以1：(1～5)的质量比组成；所述药物协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1：(1～2)的质量比组成。通过一定的工艺将瑞戈非尼制成聚丙烯酰胺～瑞戈非尼～聚维酮“三明治”结构的固体分散体，从内到外促进瑞戈非尼溶解，同时还可避免固体分散体在长时间贮存过程中发生老化现象，提高稳定性，该分散剂的溶出速率在30分钟时可以达到≥90％，从而能够快速达到较高的血药浓度，有效的提高瑞戈非尼的生物利用度，更利于药效的发挥。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种瑞戈非尼分散剂及其制备方法。

背景技术

瑞戈非尼，化学名为：N～(4～氯～3～(三氟甲基)苯基)～N’～2～氟～(4～ (2～(N～甲基氨甲酰基)～4～吡啶氧基)苯基)脲，结构式为：是一种新型的多激 酶抑制剂，能够阻断促进肿瘤生长的多种酶，由拜耳公司发现并开发，是一种有 效的抗癌和抗血管生成剂，其具有各种活性，包括对VEGFR、PDGFR、raf、p38 和/或flt～3激酶信号分子的抑制活性，并且其可用于治疗各种疾病和病症，如 过度增殖疾病，例如：癌症、肿瘤、淋巴癌、肉瘤和白血病，主要用于治疗转移 性结直肠癌、胃肠道间质瘤等。瑞戈非尼结构上无亲水基团，几乎不溶于水，属 于BCSII类药物，即低溶解度高渗透性，此类药物的溶解度较低，药物的溶出是 吸收的限速过程。一般难溶性药物的口服生物利用度较低，提高药物的溶出度是改善生物利用度的有效途径。常见提高难溶性药物溶出度的方法有：包合技术、 微粉化技术和固体分散体技术。其中，包合技术主要是利用亲水性环糊精的空穴 结构将疏水性的药物分子进行包嵌，形成包合物，从而达到对难溶性药物的增溶 效果，如公开号为：CN105879049A的中国专利申请“一种瑞戈非尼与β～环糊精 的包合物及其制备方法”将瑞戈非尼制成包合物，显著增加其溶解性，大大提高 了生物利用度，然而，包合技术由于受到药物分子量、空间结构等限制，成功率 较低，即使能成功包合，也存在载药量低等问题。微粉化技术是将药物进行微粉 化处理，使其粒径减小，表面积增加，从而提高溶出度，然而，微粉化处理瑞戈 非尼，存在引起瑞戈非尼晶型改变及纯度降低的风险，且微粉化瑞戈非尼表面静 电、压缩成形性差等物料性质改变，给制剂生产带来极大不便。固体分散体系指 药物以微粒、微晶或分子状态等形式均匀分散在固态载体物质中的体系。其主要 特点是利用不同性质的载体使药物在高度分散状态下，达到不同的用药目的：用 水溶性高分子载体，能够增加一些难溶性药物的溶解度和释放速度，提高口服生 物利用度；用难溶性高分子载体则不但能够提高药物生物利用度，还能延缓或控 制药物释放。在固体分散体中，难溶性药物分子以无定形形态分布于高分子量的 载体材料中。但针对不同的药物，需要对固体分散体载体材料进行筛选，并根据 筛选出的载体材料通过合适的制备方法制备成固体分散体。现有技术中常用的固 体分散体载体材料包括聚维酮、羟丙基甲基纤维素、聚维酮4000、聚维酮6000、 泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、β～环糊精、α～环糊精等多种，这些载体材料 在不同的固体分散体中分散效果区别很大。

现有技术中，含有瑞戈非尼的药物组合物通常是通过口服给药，该给药方式 提供了最大舒适性和便利性。但是，由于瑞戈非尼一水合物有限的溶解度(在常 用溶剂中几乎不溶)，现有的给药形式活性成分溶出度低，生物利用度不高，且 剂型制备困难，因此，有必要提供一种不仅能提高溶解度或溶出度，又能够有较 高载药量，并可进一步进行制剂制备的瑞戈非尼固体分散剂及其制备方法。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种瑞戈非尼分散剂及其制备方法，可以有效解 决背景技术中的问题。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种瑞戈非尼分散剂，包括瑞 戈非尼、载体材料和药物协同剂。

所述瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1：(2～15)：(2～5)的质量比组成。

所述载体材料为聚维酮和聚丙烯酰胺以1：(1～5)的质量比组成。