[发明专利]一种咪达唑仑中间体脱氟杂质的制备方法

说明书

本发明涉及有机合成技术领域，提供了一种咪达唑仑中间体脱氟杂质的制备方法。该方法包括：咪达唑仑中间体溶解于有机溶剂，加入路易斯酸和还原剂反应，反应液经萃取和层析获得脱氟杂质粗品，与马来酸成盐得到高纯度脱氟杂质。本发明提供的合成方法仅需一步反应即可获得咪达唑仑中间体脱氟杂质，对优化咪达唑仑的生产工艺参数、深入的研究咪达唑仑的有关物质，提升相关制剂的用药安全性、可靠性和稳定性，以及对原料药生产过程的质量控制有很大的促进作用。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种咪达唑仑中间体脱氟杂质的制备方法。

背景技术

咪达唑仑化学名为8-氯-6-(2-氟苯)-1-甲基-4H-咪唑并(1,5-α)(1,4)苯并二氮杂卓，是由瑞士罗氏公司研发的苯二氮卓类受体激动剂，1983年在英国首次上市。咪达唑仑作为苯二氮卓类可合成临床用药物，不仅具有其他同类药的疗效，而且具有其自身优势，有一定的水溶性，体内半衰期较短，副作用较少。临床上已使用咪达唑仑不同盐基、不同剂型的药品。马来酸盐片剂可用于应用于失眠，焦虑等症状，而咪达唑仑注射剂用于麻醉前给药、全麻醉诱导和维持，ICU病人镇静，椎管内麻醉和局部麻醉辅助用药，可以起到很好的辅助作用，减少其他麻醉剂的用量，为病人更安全的手术提供一定的保证。也见咪达唑仑与丙泊酚、芬太尼联用，其应用前景较为广阔。

咪达唑仑目前工业生产的合成路线如下：

咪达唑仑美国药典标准中限定其脱氟杂质不大于0.2%，咪达唑仑欧洲药典标准中限定其脱氟杂质不大于0.15%，咪达唑仑中国药典标准中限定单个杂质不大于0.2%。分析咪达唑仑的合成路线，咪达唑仑脱氟杂质由中间体7的脱氟杂质在后续反应步骤中反应转化而来。

由于咪达唑仑脱氟杂质来源于中间体7的脱氟杂质，所以需要在制备中间体7步骤优化工艺参数以降低脱氟杂质的产生，或者在中间体7及后续步骤中筛选出有效的精制方法，以达到有效控制成品中咪达唑仑脱氟杂质的含量。寻找一条制备中间体7对应的脱氟杂质的合成方法，获得杂质纯品，对于考查该杂质的产生和控制，在后续制备步骤的去向、消减，从而为制备咪哒唑仑的工艺考查指明方向。同时，咪达唑仑中间体7脱氟杂质也可用于咪达唑仑相关质量研究，如分析方法开发和验证、稳定性考查、生产检测等。

查阅资料，仅有US4280957报道了咪达唑仑中间体7脱氟杂质的简略制备信息，其报道的路线为采用苯环上不含氟的化合物A经过多步反应制备得到。但化合物A不是市场上容易获得的物料，化合物A的制备也至少需要6步，所以整个制备路线可能需要达高10步以上，且某些步骤还需要超过200度的高温反应或高压反应，这些步骤一般在实验室难以实现。

发明内容

针对上述背景，本发明的目的在于提供一种咪达唑仑中间体脱氟杂质的制备方法，以咪达唑仑的中间体7直接一步反应经过简单柱层析后获得咪达唑仑中间体7脱氟杂质纯品，其化学名为：7-氯-5-苯基-2、3-二氢-1H-1，4-苯并氮杂卓双马来酸盐，化学结构式如下：

本发明采用以下技术方案：

一种咪达唑仑中间体脱氟杂质的制备方法，所述方法包括以下的步骤：

a. 有机溶剂溶解7-氯-5-（2-氟苯基-2、3-二氢-1H-1，4-苯并氮杂卓游离碱，加入路易斯酸，再分批加入还原剂反应；

b. 反应完成后淬灭，反应液调至调至碱性，有机溶剂萃取，浓缩后再经柱层析获得高纯度7-氯-5-苯基-2、3-二氢-1H-1，4-苯并氮杂卓；

c. 将上步获得的产物溶解于机溶剂中，加入马来酸溶液成盐制备得7-氯-5-苯基-2、3-二氢-1H-1，4-苯并氮杂卓双马来酸盐。

进一步的，上述一种咪达唑仑中间体脱氟杂质的制备方法，所述步骤a的反应温度为-10~10℃。