[发明专利]一种咪达唑仑中间体脱氟杂质的制备方法

权利要求书

1.一种咪达唑仑中间体脱氟杂质的制备方法，所述杂质为7-氯-5-苯基-2、3-二氢-1H-1，4-苯并氮杂卓双马来酸盐，该方法包括如下步骤：

a. 将7-氯-5-（2-氟苯基-2、3-二氢-1H-1，4-苯并氮杂卓溶解在有机溶剂中，加入路易斯酸和还原剂反应；

b. 反应完成后淬灭，反应液调至碱性，有机溶剂萃取，浓缩得7-氯-5-苯基-2、3-二氢-1H-1，4-苯并氮杂卓粗品；

c. 将上步获得的产物溶解于有机溶剂中，加入马来酸溶液成盐制得到7-氯-5-苯基-2、3-二氢-1H-1，4-苯并氮杂卓双马来酸盐。

2.根据权利要求1所述的制备方法，进一步包括将步骤b得到的粗品经柱层析获得高纯度产物。

3.根据权利要求1所述的制备方法，步骤a和b中所述有机溶剂选自乙醚、或四氢呋喃的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的制备方法，步骤a中所述路易斯酸为三氯化铝。

5.根据权利要求1所述的制备方法，步骤a中所述还原试剂选自硼氢化钠和硼氢化钾的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的制备方法，步骤c中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇或它们的混合物。

7.根据权利要求2所述的制备方法，所述柱层析，其层析溶剂选自乙酸乙酯、正己烷和正庚烷的一种或多种。

8. 根据权利要求1所述制备方法，具体包括以下步骤： 1） 将咪达唑仑中间体：7-氯-5-（2-氟苯基）-2、3-二氢-1H-1，4-苯并氮杂卓双马来酸盐，加入3-5倍重量比的水的和5-10倍重量比的有机溶剂中，加入10%氢氧化钠水溶液调pH值8~9后，分层，水层再用5倍有机溶剂萃取，合并有机溶剂，35~45℃减压浓缩出有机溶剂得7-氯-5-（2-氟苯基）-2、3-二氢-1H-1，4-苯并氮杂卓游离碱； 2） 向上述步骤所获得游离碱中加入5~10倍的有机溶剂搅拌溶解，分批加入1.5~2.0摩尔比的路易斯酸，搅拌5~10分钟后，控温10~30℃分批加入4.5~6.0摩尔比的还原剂，加毕控温10~30℃反应20~24小时；

3） 向上述步骤反应液滴加入10~20倍重量比的冰水体系中淬灭，并加10%氢氧化钠调pH 8~9，有机溶剂萃取后再进行柱层析分离，收集洗脱液并浓缩获得7-氯-5-苯基-2、3-二氢-1H-1，4-苯并氮杂卓精品； 4） 向上述步骤所获得精品溶于5~10倍有机溶剂，50~60℃下加入马来酸溶液，50~60℃搅拌析晶1小时，再冷却至20~30℃析晶1小时后，过滤得7-氯-5-苯基-2、3-二氢-1H-1，4-苯并氮杂卓双马来酸盐。