[发明专利]一种不对称催化合成γ-氰基酰胺化合物及采用该化合物手性药物的方法

说明书

本发明涉及一种不对称催化合成γ‑氰基酰胺化合物及采用该化合物手性药物的方法，具体方法为：以硅基保护的联烯酮亚胺和α,β‑不饱和吡唑酰胺为原料，手性氧化胺与三氟甲磺酸钴形成的配合物为催化剂，水为添加剂，三氯甲烷为溶剂，于0到‑60℃反应2–48h，得到手性γ‑氰基吡唑酰胺化合物：其中R¹为C₆‑C₁₀芳基，C₄杂环芳基；R²为烷基；R³为氢、C₁‑C₆的烷基或C₆‑C₁₀芳基；R⁴为氢、卤素、C₁‑C₆的烷基或C₆‑C₁₀芳基。该催化反应操作简单、反应条件温和,产物纯化方便，收率和对映选择性高，底物普适性好，且催化产物γ‑氰基吡唑酰胺化合物经过一些简单转化便可以得到一些手性天然产物或药物分子：维拉帕米、Sporochnol A、合成Epilaurene、Aphanorphine和Ammoglutethimide的关键中间体。

技术领域

本发明涉及γ-氰基酰胺的合成方法，具体涉及采用手性氧化胺-过渡金属配合物催化α,β-不饱和吡唑酰胺与联烯亚胺Silyl Ketene Imines(以下简称SKIs)的不对称Michael加成反应合成γ-氰基酰胺及其手性药物的合成方法。

背景技术

Shuji Kanemasa等人利用(R,R)-DBFOX/Ph_*Ni(ClO₄)_2·3H₂O(A)为手性路易斯酸催化剂，2,2,6,6-tetramethylpiperidine(TMP)作为非手性共催化剂，四氢呋喃为溶剂，乙酸酐为添加剂，室温条件下实现了丙二腈对不饱和吡唑酰胺的不对称Michael加成反应，以82％-94％的收率，55％-93％ee的对映选择性获得γ,γ-二氰基吡唑酰胺类化合物(Tetrahedron:Asymmetry 2003,14,635-639)。

Shuji Kanemasa等人利用相同的手性催化系统(R,R)-DBFOX/Ph_*Ni(ClO₄)_2·3H₂O(A)，以叔丁醇与四氢呋喃为混合溶剂，实现了取代丙二腈对不饱和吡唑酰胺的不对称Michael加成反应，得到14％-94％的收率和72％-99％ee值的γ,γ-二氰基吡唑酰胺类产物(Tetrahedron Letters.2006,47 9353–9357)。

赵志刚和李雪锋等人利用硫脲衍生物为手性有机小分子催化剂，甲苯为溶剂，在15℃下反应7天，以27％–99％的收率和86％–93％ee的对映选择性得到丙二腈对不饱和吡唑酰胺的不对称Michael加成产物(Tetrahedron 2006,72,973–978)。

综上所述，虽然这几例不对称催化反应均给出了较好的结果，但底物仅限于几个丙二腈类化合物，普适性差，严重限制了产物的进一步衍生和用途。因此，有必要发展一种简单、高效、环境友好、底物普适性好的合成手性γ-氰基酰胺的方法。

发明内容

本发明的目的是通过发展硅基保护的联烯酮亚胺(SKIs)与α,β-不饱和吡唑酰胺之间的不对称催化Michael加成反应，提供一种简单、高效、环境友好、底物普适性好的合成γ-氰基吡唑酰胺化合物的方法。

本发明的目的是这样实现的：以SKIs和α,β-不饱和吡唑酰胺为原料，手性氧化胺与金属化合物形成的配合物为催化剂，H₂O为添加剂，在有机溶剂中，于0到-60℃，反应2–48h，TLC监测反应，经硅胶柱层析分离纯化，得手性γ-氰基吡唑酰胺化合物，反应式如下：