[发明专利]一种具有肿瘤特异性的PPB增敏剂及其合成方法和用途

说明书

本发明公开了一种具有肿瘤特异性的PPB增敏剂及其合成方法和用途，该PPB增敏剂的结构为：Tb‑HAB@Zn‑HAB‑TPEG；其中，Zn‑HAB‑TPEG为片层结构，其内包裹有球状结构Tb‑HAB，Tb‑HAB中非共价结合有鼠尾草酸CA，HAB的多肽序列为：VNLINYQDDAEL；本发明公开了一种低成本但高性能的基于纳米团簇的结构——CA‑NBF；在体外和体内，CA‑NBF抑制Wnt/β‑catenin信号通路；与传统的药物封装和/或吸附给药方式相比，本发明提出的由药物触发的自组装方式不仅提高了纳米药物的装载效率和稳定性，而且简化了纳米药物的合成过程；治疗水平上，CA‑NBF能够有效地恢复细胞毒性T淋巴细胞的瘤内浸润，从而促进B16F10黑色素瘤模型中抗PD‑L1抗体和MC38结肠癌模型中抗PD‑1抗体治疗的肿瘤应答。

技术领域

本发明属于免疫治疗PPB增敏剂领域，尤其涉及一种具有肿瘤特异性的PPB增敏剂及其合成方法和用途。

背景技术

在肿瘤患者中，肿瘤细胞异常表达程序性死亡配体(programmed cell deathligand 1,PD-L1)或肿瘤来源的外泌体，与T细胞表面的程序性死亡受体1(programmedcell death 1，PD-1)特异的、有效的结合，从而抑制抗原特异的CD8⁺T细胞功能，以及促进其凋亡，导致肿瘤细胞免疫逃避。为了克服这个问题，开发出了PD-1或PD-L1阻断(PD-1orPD-L1 blockade,PPB)的肿瘤免疫治疗，以再次激活机体的抗肿瘤免疫。在近几年内，该方法已发展成为标准的治疗方案，并且延长了晚期肿瘤患者的生存期，包括黑色素瘤、肝细胞癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤和其它几种类型的肿瘤。然而，不到1/3的患者表现出对PD-1/PD-L1封闭治疗的应答。

值得庆幸的是，近年来大量研究表明，影响PPB疗效的因素有多种，包括肿瘤突变量、PD-L1表达、抗原递呈效率、肿瘤非整倍性、干扰素信号转导等。其中，细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)浸润在抗肿瘤免疫应答中起着至关重要的作用。通过对抗PD-1或抗PD-L1抗体治疗的患者肿瘤T细胞浸润情况分析，发现有CD⁸⁺T淋巴细胞患者优先获得疗效。为了使肿瘤内浸润淋巴细胞水平升高，采用化疗、放疗等多种治疗方法联合抗PD-1或抗PD-L1抗体治疗。尽管这些PPB联合疗法在实验和临床上都取得了较好的疗效，但要提高PPB的治疗效果，仍需要更优的多模式疗法，特别是与分子靶向疗法的结合。

在结肠癌和黑素瘤中活跃的βcatenin信号通路与肿瘤T细胞炎症浸润的缺失以及随后的肿瘤侵袭性进展相关。为了解决这个问题，从概念上证明了抑制βcatenin的转录活性可导致肿瘤内CTL浸润增加和调节性T细胞浸润减少，从而克服对PPB治疗的耐药性，并使肿瘤细胞对免疫-肿瘤治疗方案敏感。尽管具有吸引力和发展前景，但开发在肿瘤内高度蓄积和副作用低的强效βcatenin抑制剂仍面临重大挑战，不仅是βcatenin抑制剂，由于免疫相关靶点的系统性存在，其他免疫治疗增敏剂也会出现严重的不良反应。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有肿瘤特异性的PPB增敏剂及其合成方法和用途，以解决由于PPB的低响应导致肿瘤治疗效果差的问题。

本发明采用以下技术方案：一种具有肿瘤特异性的PPB增敏剂，

PPB增敏剂的结构为：Tb-HAB@Zn-HAB-TPEG；

其中，Zn-HAB-TPEG为片层结构，其内包裹有球状结构Tb-HAB，

Tb-HAB中非共价结合有鼠尾草酸CA，

HAB的多肽序列为：VNLINYQDDAEL；

Zn-HAB-TPEG中TPEG的结构式为：