[发明专利]一种吲哚三碳菁染料化合物及其制备方法、应用

说明书

本发明属医药领域，具体涉及一种吲哚三碳菁染料化合物及其制备方法、应用；本发明合成制备了一种大共轭、水溶性的吲哚三碳菁染料化合物，该化合物可以作为荧光染料，具有潜在的开发与应用前景。本发明同时开发了该化合物的相关分析方法，能够为吲哚菁绿药物中杂质的研究提供研究基础，为吲哚菁绿药物的安全性研究提供依据。

技术领域

本发明属医药领域，具体涉及一种吲哚三碳菁染料化合物及其制备方法以及在药学的应用。

背景技术

吲哚菁染料是非常重要的一类近红外染料，是花菁类染料中非常重要的分支，根据染料分子共轭甲川链上的碳原子数的不同，吲哚菁染料可以分为单甲川染料、三甲川染料、五甲川染料和七甲川染料等。

吲哚菁绿(indocyanine green，ICG)是一种荧光三碳菁染料，于1955年由柯达实验室研制开发，并从1956年开始用于人类疾病的诊断。ICG的大多数临床应用都利用了其荧光功能，吲哚菁绿具有穿透力强、与血浆蛋白结合率高的特点，可以清晰显示脉络膜图像。ICG分子荧光成像技术早期应用于眼科领域，随后该技术开始用于术中导航，识别关键结构和指导实体肿瘤的切除，在神经外科、心脏外科、血管外科术中的血管显影，以及在乳腺癌、胃癌术中前哨淋巴结标记等，近年来随着吲哚菁绿造影技术不断发展，吲哚菁绿在临床上应用也不断拓展。ICG如今已被广泛用于眼科，泌尿外科和普通外科等大多数外科领域。

静脉注射的ICG主要与血清蛋白结合(主要是球蛋白)，以结合和未结合两种不同的形式在血液中运输，注射后血浆中ICG的浓度呈指数下降。未结合的ICG会被肝脏迅速从血管系统中清除，并通过蛋白谷胱甘肽S-转移酶未经修饰地转运到胆汁中。自由溶解的ICG可定位于所需靶标，但其在靶标内的保留时间相对较短，限制了其在诊断和治疗应用中的潜力。

此外，ICG分子的稳定性和光学特性与浓度、温度、溶剂介质和pH值等因素有关从而影响ICG分子的有效性。药典中明确规定了吲哚菁绿中碘化钠的含量不能超过5％，吲哚菁绿中碘化钠的作用在于，一方面促进溶解性，一方面增加ICG的稳定性。ICG的吸收光谱随浓度变化很大，溶液中的ICG分子以单体形式保留，其浓度低于约400ug/ml，并且吸收光谱峰显示780至810nm之间，具体取决于溶剂介质。随着存放时间的延长，ICG溶液中会形成无色共轭物(一种共轭较少的分子)而导致ICG降解，从而导致IR范围内的吸光度降低，吸收光谱峰发生变化。在水中降解速度明显快于醇类等有机溶剂。此外在持续光照或者温度升高条件下，降解过程更容易发生。

已经有相关研究表明ICG分解后具有细胞毒性(例如：RPE细胞)，由于术中ICG的剂量和使用的条件有所不同，ICG应用的精确安全阈值尚未确定。因此，对ICG降解物的研究，有利于对ICG临床上的相关副作用的研究，确保更科学地运用该药物。

在过去的几年中，已经开发出定性和定量方法，例如高压液相色谱结合UV检测器(HPLC-UV)或液相色谱结合质谱(LC-MS)来分析ICG的稳定性。但是，这些方法大多数都集中在完整ICG化合物的分析上，对ICG降解和分解产物的研究分析较少。

本发明合成制备了一种大共轭、水溶性的吲哚三碳菁染料化合物，该化合物可以作为荧光染料，具有潜在的开发与应用前景。本发明同时开发了该化合物的相关分析方法，能够为吲哚菁绿药物中杂质的研究提供研究基础，为吲哚菁绿药物的安全性研究提供依据。

发明内容

本发明合成制备了一种吲哚三碳菁染料化合物，其具有如下所示结构特征：

上述结构中，其特征在于，化合物I为碘化钠盐形式，其中，碘化钠个数为0X≤2。

上述结构中，其特征在于化合物I的碘化钠含量为0.01％～5％，优选3.0％～5.0％。

本发明另一方面提供了化合物I的制备方法。

具体方法如下：